09312020刘瑞祥

姓名：刘瑞翔班级：

《药物化学》课程设计书

催化偶联反应的药理学研究

,; 09药学（1）班

药化-制药工程教研室

2011

标题：异常的非典型的抗精神病药物因子以及合理的设计钯催化偶联反应的药理学研究 Giuseppe Campiani, Stefania Butini, Caterina Fattorusso, Francesco Trotta, Sandra Gemma, BrunoCatalanotti, Vito Nacci, Isabella Fiorini, Alfredo Cagnotto, Ilario Mereghetti, Tiziana Mennini, Patrizia Minetti, M.Assunta Di Cesare, M. Antonietta Stasi, Stefano Di Serio, Orlando Ghirardi, Ornella Tinti, and Paolo Carminati

医药化学日报, 2005年, 48期第 (6)版, 1705-1708页•出版日期2004年7月28日 文章来自于http://pubs.acs.org2009年4月19日

内容：异常的非典型的抗精神病药物因子以及合理的设计钯催化偶联反应的药理学研究

Giuseppe Campiani,*,§,# Stefania Butini,§,#Caterina Fattorusso,|,# Francesco Trotta,§,#Sandra Gemma,§,# Bruno Catalanotti,|,# Vito Nacci,§,#Isabella Fiorini,§,# Alfredo Cagnotto,‡,#Ilario Mereghetti,‡,# Tiziana Mennini,‡,# Patrizia Minetti,† M. Assunta Di Cesare,†M. Antonietta Stasi,† Stefano Di Serio,†Orlando Ghirardi,† Ornella Tinti,† andPaolo Carminati

Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico, Via Aldo Moro,和欧洲药物发展调查中心

摘要：使用合理的药物设计来开发非典型的抗精神病药物的候选者，我们产生的异常的，变化的，稳定的，pyrrolobenzazepines和一个最佳化的pKi5-HT2A/D2比例。5a获得通过一个新的三步钯催化合成路线，是挑选出来为了促进药理学的和生物学的调查研究以及显示非典型的抗精神病药物的在体内的作用。5a是可以有效的有条件的逃避反应当它在0.56mg/kg时。它有低的木僵可能性和被证实比19年的做的更好。氯氮平,奥氮平代表一个新的临床候选药物。

精神症是一种致残性疾病，是影响到世界1%人口的第二大精神疾病。精神疾病没有具体的特点，目前的患者都没有单一的症状，典型的就是疾病因子呈阳性，并存在严重的异常行为。这些症状包括思维障碍，妄想和幻觉。不太明显的阳性症状，以及同样严重的负面症状，即缺乏正常行为。这些包括对社会影响的冷漠以及对社会的退缩。包括减少工作记忆力，注意力以及语言流畅。20世纪90年底之前，抗精神病药物的发展为重点的开发和研究多巴胺受体的活动。典型的抗精神病药物背负了沉重的负担，效果不明显以及不能改善阴性症状，其中对三分之一精神症患者没有作用。在过去的十年以转向开发新的抗精神病药物 ，从选择性多巴胺拮抗剂化合物受体亲和力更广阔的方向发展，通过改进特点，临床疗效及副作用较少。第一个非典型精神病药物氯氮平，奥氮平 （1和2，图1）。虽然很多的非典型抗精神病药物最近被批准用于治疗精神症，奥氮平仍然是最好的抗精神病药物，具有较高的临床疗效。但是奥氮平可能会诱发或加重12%的糖尿病患者的过度食欲增加。

在过去的十年中，有几个新的非典型抗精神病药物的发展战略（谷氨酸和速激肽受体）提出了，其副作用也较小。然而，需要一个理想的抗精神病药剂依然需要搜索更新和更安全的药物。我们最近开发一个新的类非典型抗精神病药物吡咯 [2,1 - b] [1,3]苯并硫氮杂结构。该苯并硫氮杂3a（ST19）（图1）显示，其对非典型的约束力，及其在体内的药理研究表明：其药理行为要优于奥氮平。然而，3a可能会经历几个在体内的代谢途径，包括氧化转化 其亚砜衍生物，可能导致部分失活。

为了提供药物治疗抗精神病药物而使患者受益，我们决定开发一个新的三环系统（4和5a -c），它提高了非典型的候选药物的特点和疗效，据推测（5a -c）具有代谢稳定性。在这里，我们设计合成异常的抗精神病药物，特点是没有硫磺的3a，b通道代谢，及多巴胺和5 - 羟色胺受体的亲和力。类似物的合成和测试中，5a被选定为进一步的生物调查。我们讨论了它的发展和分子模拟研究，包括在分子化合物的合成模拟研究。主要目标5a在系列的主要化合物的合成，是新开发的三步钯催化反应通路，提供新的苯并硫氮杂整体产量。新三环化合物，分别受到具有约束力的实验评估其对大鼠5 - 羟色胺和多巴胺的亲和力被选定为彻底受体亚型，和5a在体内进行兴奋研究。

在过去的研究中，我们证实其调节体内属性（典型/非典型）是有专门的潜在的新三环类抗精神病药物向D受体发挥效应。我们的策略是假设三环抗精神病药物可能会与D2受体活性结合，通过采用三环系统的 化学/物理性质，及结构可以驱动的结合模式为基础。确定哪些芳香环是优先认定为“有关”因素之一。为了扩大我们的特定吸收率的研究，并获得优越的有抗精神病药物疗效的分子，我们使这种设计的4和5a - c（图1）的为基础。基于一个吡咯并[2,1 - b]噻吩并[3,2 - f] [1,3]硫氮杂卓和一个吡咯并[1,2 - b] [2]结构，由于早期苯并硫氮杂3a代表在硫磺通道接受体内氧化代谢，在有奎硫平的情况下，氧化代谢产物可能有弱 到可以忽略不计的情况，由于原子没有桥接硫代谢稳定性，对吡咯并[1,2 - b] - [2]系统（5a - c）进行了调查，以获有较高疗效潜在抗精神病药物。报告计算的结构参数表3（信息）显示，一个三环系统的构象，是最佳的D2相互作用的受体，是用来维持骨架合并在一起，同样可以通过X—射线来确定5a的结构（图2支持信息）。从3a开始，我们开发的几种结构特点，合理的调整4和5a-c的可变性，可以明确影响D2受体的亲和力，如质心之间的距离，有关芳香环和盐基氮。为了测试两种可能的在D2受体中新的结合模式，我们研究了三环反转的构象5a - c系统的能垒，大概在14到16千卡/摩尔左右, 使用MM（探索洞悉2000.1，圣地亚哥）和半经验（MOPAC/PM3）优化方法分别。无论是氯取代5b，5c也不对甲基取代有影响和能源反转屏障值。另一方面，吡咯并[2,1 - B]噻吩并[3,2 - F] [1,3]硫氮杂卓系统，表现出一个较低的构型反转能垒 （6.4和11.0千卡/摩尔MM和PM3），两者合计，这些结果表明吡咯并[1,2 - b] [2]和吡咯并[2,1 - b]噻吩并[3,2 - f] [1,3]硫氮杂卓系统可以接受生理条件下环反转，产生许多的其他三环系统。然后，我们没有一个全面的构象搜索，所

有旋转不同，确定相应的能量极小 。

在图1的匹配性的报道D2受体3 D药效团和新开发的化合物,考虑或一个A折叠或者B折叠三环类系统,结合模式相比(Ki-D2 =0.43 nM）当5 b将D2采用A-fold受体,氯原子有关极化相互苯环的受体相互作用，但哌嗪环是不利定位，另一方面，采用B超倍，5B是能够以最佳定位的哌嗪环，但完全缺乏良性互动有关芳环的容器里。事实上，偶极子融合5B吡咯环决定产生了向量垂直偶极子氯取代苯并融合系统。采用两个折叠，（5BKi-D2 71.1 nM）不能最佳达到的D2药效，如发生3B时 （Ki-D2 ) 0.43 nM图1）。当氯原子取代5 b氢,产生了另一个D2受体5互动点和5 a预计会有较低的D2受体的亲和力(5a, Ki-D2 =578 nM; 5b, Ki-D2 =71.1 nM).考虑到以前的3D - SAR的研究一系列抗精神病药物，我们引入一个甲基在C1取代的吡咯环。据图1报道，由此产生的5C有进一步的不利功能，假设一个A折叠或B折叠(5c, Ki-D2 =923 nM).另一方面，当苯并稠环3A是一个等量的噻吩环（4），噻吩的极化仍然是有利的D2受体相互作用，氯代环模仿的3B。第三代环模仿的b。作为一个结果,采用一种B-fold、4呱嗪环在正确的方向,仍保持良好的e-e相互作用有关的芳香环容器环形受体(图1)。按照我们的假设,增加4显示D2受体的亲和力(4, Ki-D2 =8.4 nM).。5 a也是5-HT2A测试重组人类受体。

第五苯并硫氮被确认为一种潜在的典型抗精神病药物,其药理代理证实是活跃的。试验采用5 a作为一个游离碱,使用相同的实验条件对氯氮平,奥氮平,和3a。

自发运动活动,封锁的阻力通过直接爬上引发的多巴胺受体激动剂，在小鼠中，阿朴吗啡和减少对空调避免在大鼠体内的反应是强大的和可重复性模型，敏感的D2受体拮抗剂，对阳性症状的疗效预测。这些行为的出现,广泛应用于体内多巴胺拮抗剂5展示活动它的能力间接与多巴胺能系统,作为预测5 a抗精神病药物潜力。大鼠自发活动显着减少,在5a为ID50= 1.60 mg/kg时。拮抗阿朴吗啡诱发的能力在小鼠攀爬行为也评估。我们讲述的5a前1.3毫克/公斤的阿朴吗啡的作用，造成阿朴吗啡诱发的抑制行为和ED50 =0.50 ímol/kg，远低于3a(ED50 =5.5 ímol/kg),奥氮平(ED50 =8.61ímol/kg),和氯(ED50 =17.5 ímol/kg).根据这些结果,5 a被

选为进一步研究

抗精神病药的潜力评价5 a进行了测量小鼠体内的CAR，在穿梭箱试验，（数5A抑制CAR反应没有显着影响据未显示）。如表2所示，5a超过氯氮平，奥氮平，和3a。此外，5A拮抗5 - HT2A受体在体内。经过SC注射液（6分）5 - 甲氧基- N，N -二甲基色胺（5 - 甲氧基大唐，10毫克/公斤，SC），我们测得的数字5 - 甲氧基DMT -诱导的头部抽动15分钟。5 a给5 - 甲氧基口服60分钟之前,和这个数据进行对比分析,氯氮平,奥氮平和3a。5A拮抗5 -甲氧基DMT -诱导的头部抽搐在剂量远远高于奥氮平(ED50 =0.43 and 4.65 ímol/kg）。高剂量的氯氮平和3A，要达到同样的效果(ED50: 3a, 6.7 ímol/kg; 2, 16.4 ímol/kg).5A也有一个有引起木僵的倾向。木僵程度往往是用来预测锥体外系运动障碍的发生率。5A是在100毫克/公斤剂量的大鼠灌胃，并僵住反应是评估后60，120，180，240和300分钟。像氯氮平(>100 mg/kg, >306 ímol/kg, po)但与奥氮平不同的是，在相同的实验条件诱导50％的动物僵住了240分钟口服21毫克/公斤（ED50）67.9后í，mol /公斤）。因此，相比奥氮平，5A具有诱导僵住了较高8 5A低潜力（ED50：> 100毫克/公斤，357.4 ímol /公斤）的门槛，类推可能转化成较低的临床的EPS责任。这有限的倾向引起僵住结果在大剂量之间传播，可能诱发木僵和阻止回避反应(CAT/CAR > 179).这些结果表明了5a的能力s 调节中脑边缘，而不是黑质纹状体多巴胺能神经递质，突出其倾向低，引起不必要的锥体外系和运动障碍治疗有效剂量。

总之，这些结果表明，合理的新颖的以5a为媒介的设计和高度有效的非典型精神病药物(ST2329)。它的受体的亲和力建议与皮质受体之间复杂的相互作用参与调节前额叶的活动腹侧被盖区神经支配的皮层细胞神经元，如5 - HT2A和多巴胺受体亚型。5-HT2A/D2比例（记录Y表示）3.20）特别有利，初步体内研 证实优于那些药理作用奥氮平，氯氮平，诱导头部抽搐，阿朴吗啡诱发的可能上升，自发在动物活动。5A显示非典型抗精神病药物在0.56毫克/公斤的活动，口服剂量远远高于奥氮平，低于3a。非典型抗精神病药物5A，其特点是提高了疗效和更好的代谢稳定性比3A和奥氮平三步合成获得合成，被选定为药理作用 作为一个潜在的临床候选者。

感谢：这项研究在2003年得到了罗马的格兰特和波梅齐亚西格玛托的资助，作者感谢博士赞布罗塔，锡耶纳大学,5A的X射线衍射分析。作者还感谢夫人海伦AMPT稿件编辑。

支持信息:实验的细节4和5 a-c,表格3号和4号,图2,和示意图1和2。这个材料是免费通过网络http://pubs.acs.org提供。 References

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(6) Web site: http://www.abpi.org.uk/publications/publication_details/targetSchizophrenia/section5_asp. (7) Campiani, G.; Butini, S.; Fattorusso, C.; Catalanotti, B.; Gemma,S.; Nacci, V.; Morelli, E.; Cagnotto, A.; Merenghetti, I.; Mennini,T.; Carli, M.; Minetti, P.; Di Cesare, M. A.; Mastroianni, D.; Scafetta, N.; Galletti, B.; Stasi, M. A.; Castorina, M.; Pacifici,L.; Vertechy, M.; Di Serio, D.; Ghirardi, O.; Tinti, O.; Carminati, P. Pyrrolo[1,3]benzothiazepine-Based Serotonin and Dopamine Receptor Antagonists. Molecular Modeling, Further Structure- Activity Relationship Studies, and Identification of Novel AtypicalAntipsychotic Agents. J. Med. Chem. 2004, 47, 143-157, and references therein.

(8) Web site: http://www.cc.nih.gov/phar/updates/99sept-oct.htm.JM049629T