第一章 绪 论
临床药理学（clinical pharmacology）：是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。 第一节 临床药理学发展史 临床药理学发展的主要原因：
1 新药的品种和数量不断增加，急需加强对新药的评价和管理;2 药物不良反应的严重性 ;3 合理用药的需要 第二节 临床药理学的研究内容1.安全性研究;2.临床药动学研究;3.临床药效学研究 第三节 临床药理学的学科任务
1. 指导临床合理用药;2.新药研究与评价;3.治疗药物监测;4.药物不良反应监测;5.上市后药物再评价
第二章 临床药代动力学与治疗药物监测
临床药代动力学基础
药物动力学（又称药物代谢动力学，pharmacokinetics, PK）是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。
临床药物动力学（clinical pharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。
第一节 药物的体内过程
1. 药物的吸收(absorption of drug )
药物吸收方式：简单被动扩散;易化扩散;主动转运;胞饮 等
影响药物吸收的因素：药物的转运方式;药物的理化性质;给药途径;剂型;吸收部位的血流状况;药物浓度 1.1 消化道吸收(gastrointestinal absorption)口腔吸收;胃肠道吸收;从胃吸收;从小肠吸收;从直肠吸收
影响消化道吸收的主要因素：药物的理化性质;剂型;食物;胃肠道的功能状态;首过效应;药物的相互作用 1.2 非消化道吸收 (Non-GI absorption)静脉给药;肌肉注射;皮下给药;肺吸入;皮肤给药
2. 药物的分布 (distribution)a 组织血流量 b 蛋白结合率： c 体内特殊屏障:血脑屏障;胎盘屏障
3. 药物的生物转化(biotransformation)主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：转化成无活性代谢物;无活性药物转变为有活性的代谢物;将活性药物转化为其它活性物;产生有毒物质 4. 药物的排泄(excretion)
肾排泄：药物的肾排泄率＝滤过率＋分泌率－重吸收率 胆汁排泄
第二节 药物动力学基本概念
1. 房室模型 (compartment model)
1.1 一室模型 (one-compartment model) 1.2 二室模型 (two-compartment model)
2. 动力学过程（速率过程, rate process)
2.1 一级速率 (first-order rate) 药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。 dc/dt=-Kc 积分后得： c=c0e-Kt
c0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数 2.2 零级速率（zero-order rate) 药物的消除速率在任何时间都是恒定的，二与体内药物浓度无关。 公式： dc/dt=-K0 积分后得：c=c0-K0t K0为零级消除速率常数
2.3 饱和动力学过程 ( Michaelis-Menten kinetics ： dc/dt=-Vmc/(Km+c)
Km为米氏常数，Vm为最大速率
当Km>>c时，即在低浓度时，M-M式可简化为： dc/dt=-Vmc/Km 这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近于一级动力学。 当c>>Km时，即在高浓度时，M-M式可简化为： dc/dt=-Vm 表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。 ) 一房室模型
1. 单次静脉注射
c=c0e-kt lgc=lgc0 -Kt/2.303 t1/2=0.693/k V=X0/C0 CL=KV
二房室模型 单次静脉给药
c=Ae-αt + Be-βt lgc=lgB–βt/2.303 Lgcr=lgA–αt/2.303 t 1/2α＝0.693/α t 1/2β＝0.693/β
三、药物动力学的基本参数及意义
1. 表观分布容积（Apparent volume of distribution, Vd )
Vd=X0/C0
Vd的计算： Vd＝X0/c0 (V外推) Vβ＝FX0/β.AUC (V面积) Vss=V1+V2+… (V稳态)
在一室模型中，V外推＝V面积＝V稳态；在二室模型中，V外推>V面积>>V稳态 意义：在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推断，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。 2.清除率（ Clearance,CL）指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。
表达式： CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV 总清除率CLs=CLr+CLh+CLother CLr 肾清除率；CLh 肝清除率。 3. 消除速率常数（K）半衰期（t1/2）
K表示单位时间内体内药物消除的速率。 K值具有可加性。 Ks=Kr+Kh+Kother t1/2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。
二室模型中，t1/2分为分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β) 一级消除：t1/2=0.693/K 零级消除：t1/2=c0/2K0
K,V和CL的关系：Cl=KV,将K换成t1/2,则：t1/2=0.693V/CL. 4. 吸收速率常数（Ka）和吸收分数(F)
Ka 是反映药物吸收快慢地一个指标。 F反应药物吸收的程度，即吸收入体 药物占所给药物的百分比。 四、生物利用度与生物等效性(Bioavaliability and bioeqivalence) 1.生物利用度：指药物被机体吸收的程度和速度。 绝对生物利用度 以iv给药作对照 相对生物利用度 以标准制剂作对照
2．生物等效性评价不同厂家，或同一厂家的不同批次的同一药品能否产生相同的生物效应的指标。可通过生物利用来评价生物等效性。
治疗药物监测 血浆药物浓度与药效 一、血药浓度与药效相关性
药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。一些因素影响血药浓度和药效： 剂量----------血药浓度----------药效 个体差异 个体内差异 剂型及给药途径 疾病状况 疾病情况 药物相互作用 药物相互作用
1 地高辛 血药浓度与药效、中毒及心室率 地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。 2 异烟肼 血药浓度与药效、外周神经病变
异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相关性。
外周神经病变的发生率不取决于剂量， 而依赖于体内血药浓度的持续时间。因此，慢乙酰化者发病率高。 异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒性有相关性。 3 苯妥英 有效血浓度与癫痫发作 4 氯霉素 血药浓度与毒性
二、血药浓度与药效的无相关性
击中就发动药物有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。
如：单胺氧化酶抑制剂；利血平；抗肿瘤药 等 血药浓度监测
一、靶效应、靶浓度
靶效应――临床药物治疗的终点
药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中间的治疗指标。 靶浓度――药物治疗的中间性终点
与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。 二、靶浓度的测定-血浆药物浓度监测
适用于下列情况：1. 找不到一个靶效应作为治疗指标；2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；3. 药物的治疗指数很小；4. 新药的临床试验 三、血药浓度监测的局限性
1．血药浓度监测局限性的原因 ⑴ 血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物⑵ 血液中药物数量的变化，与受体－药物复合物的数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致⑶ 所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药物⑷ 受体的密度，其周围的 pH值及电解质浓度，可明显影响药效⑸ 同一剂量服用后，药效却不同。 2．游离血药浓度的测定
测定血浆游离药物，可用下列方法：平衡渗透法 超离心法 超滤法 凝胶滤过法
药物与蛋白结合取决于⑴ 药物与蛋白质的亲和力⑵ 药物浓度⑶ 蛋白质浓度⑷ 结合部位上是否有其它物质存在。 3．唾液中药物浓度的测定
与血浆血药浓度监测相比，其特点：⑴ 取样方便⑵ 血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为游离药物浓度⑶ 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。 四、血药浓度测定的适应范围 1为新药建立合理的治疗方案2 预防性治疗药物的血药浓度监测3治疗指数小的药物的血药浓度监测4治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起的症状极易混淆5药物口服吸收不规则6疑有耐药性发生 治疗药物监测（TDM）是在药代动力学原理的指导下，应用现代的分析技术，测定血液中或其他体液中的药物浓度，用于药物治疗的指导与评价
一、TDM的目的和意义 给药方案个体化
二、在什么情况下，那些药物需要TDM 1.血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物2.药物代谢的个体差异大，或程非线性清除的药物3.在某些病理状态下4.合并用药时，药物之间的相互作用5.需要长期服用的药物6.中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物
三、TDM的方法 HPLC 荧光法 放射免疫法 荧光偏振免疫法
四、TDM的注意事项 1测试技术和方法必须具有高灵敏性2血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值3必须掌握好采药时间4 目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意义更大5有些药物的代谢产物具有活性6药物的旋光性7样本必须及时测定。
第三章 新药临床研究
第一节 药物临床试验质量管理规范
概念:药物临床试验质量管理规范（good clinical practice, GCP):是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计，组织实施，监察，稽查，记录，分析总结和报告。 第二节 临床试验
一、药物临床评价1. 病人的选择2. 临床试验终点的选择 二、临床试验设计的四项原则
1.无效假设:第Ⅰ类错误：假阳性误差 α;第Ⅱ类错误：假阴性误差 β
2. 对照原则:平行对照－组间对照;交叉对照－组内和组间交叉对照 3. 随机原则
4. 双盲及安慰剂原则（1）安慰剂的作用：避免假阳性
检测临床试验方法的灵敏度 （2）安慰剂的治疗作用和副作用
适应症：1. 新药试验中作阴性对照。2．轻度精神忧郁的治疗。3．不需要药物治疗的病人。4．慢性疾病。 禁用症：昏迷病人；危重病人；儿科病人;细菌感染病人等 三、临床试验样本估算（1）固定样本（2）序贯设计 四、临床试验分期共分4期 I期临床试验
目的：研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为II期临床提供安全有效的给药方案。在健康志愿者身上试验。
1人体耐受性试验 2药代动力学试验 在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定。 II期临床试验
目的：确定药物疗效适应症和副作用，对该药安全有效性作出初步评价。
1.II期临床试验应符合‘四R’原则：代表性(representiveness):试验抽样应符合总体规律。重复性(replication):研究结果经得起重复检查。随机性(randomization):分组应符合随机分配原则。合理性(rationality):试验设计要合理。 2. 药效评定标准：一般采用四级标准：痊愈、显效、好转。无效。以痊愈＋显效＋好转，合计计算有效率。 3. 不良反应评价
A型： 由药效引起，或与其它药物相互作用引起得。与药物的药理作用有关。特点：可预测，与剂量有关。发生率高，死亡率低。
B型： 与药理作用无关的一种特异性反应。特点：难预测，发生率低，死亡率高。
4.试验记录和数理统计：试验记录: 临床试验中原始记录。数据统计: 采用正确的统计方法。 III期临床试验 II期的延续，扩大的临床试验，完成300病例临床试验。 目的：在较大范围内评价新药的有效性和安全性。 IV期临床试验 即上市后临床试验，又称上市后监测。 目的：进一步考察新药的安全有效性。
包括以下内容：1． 扩大临床试验2． 特殊对象临床试验3． 补充临床试验 第三节 临床试验的标准操作规程
临床试验操作规程（SOP):为了有效实施和完成临床试验具体操作而制定的标准和详细的书面规程。
第四章 药物处置及转化
一、体内药物二相代谢 (two phases metabolism ) 药物的生物转化分两个时期：
第一相 第二相
药物 —————— 氧化反应、还原反应、水解—————— 结合的代谢产物 酶 酶
（脂溶性）——————————————————————（水溶性）
一般情况下生物转化使药物降低生物活性 有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：如 去氧苯比妥―――――苯巴比妥 可待因 ―――――吗啡
心得安 ―――――4－羟心得安
无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物 CTX ―――――－醛磷酰胺 1.药物代谢第一相（氧化反应） 1.1 微粒体中的药物代谢(CYP mediated biotransformation )
氧化反应：细胞色素p-450的氧化作用。在肝细胞中的内质网上，是一组混合功能氧化酶。包括p-448
芳香族的羟化通过形成1－2环氧化合物的中间体，它与组织蛋白形成共价键化合物，此共价键化合物具有下列作用：⑴ 起到抗原作用⑵ 与肝细胞的组分相结合，导致干细胞损害，甚至死亡。⑶ 与核酸发生反应，改变DNA的核苷酸，形成之突变性。
还原反应： 氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。 水解反应：哌替啶被酯酶所酯解。
1.2 非微粒体药物代谢 (Non- CYP biotransformation )在胞浆或线粒体中 氧化反应：乙醇脱氢酶 还原反应和酯解作用
2. 药物代谢第二相（结合反应）(Phase II metabolism: conjugation)
2.1葡萄糖醛酸化反应2.2 甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应2.3 乙酰化反应 2.4 甲基化反应2.5 硫酸盐形成反应 二、肝脏对药物的清除
肝脏对药物的萃取率（E）: E=（Ca－Cv ）/Ca
流入肝脏的血液中的药物浓度（门脉，Ca）;流出的药物浓度（肝静脉，Cv）
CLH=QL.E ，CLH= QL.(Fu.Clint /（Q+Fu.Clint ）) CLint :肝内在清除率；Fu是血中游离药物的百分比。 1.高萃取率的药物（肝血流量限制性的药物）(a high-extraction-ratio drug) 这类药物的萃取率E>0.7。CLint>>QL，上面公式可简化为：CLH=QL 萃取的药物主要是：非结合型 红细胞中的药物 结合型的药物 此类药物，肝清除药物的能力取决于经如肝脏的药物总量。 药物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等
对高萃取率药物的影响：血浆蛋白结合率增加，t1/2缩短；血浆蛋白结合率减少，t1/2延长。 当血浆蛋白结合率↓非结合型药物↑Vd↑ ，由于 t1/2=0.7Vd/CL Vd 上升使t1/2延长。 2.低萃取率的药物（肝酶限制性药物）(a poor-extraction-ratio drug)
肝脏对药物萃取率相当低，E<<0.3。QL>>CLint，上面公式简化为：CLH=fu.CLint 血浆中被萃取的药物仅限于非结合型。
药物的代谢取决于肝酶附近的药物浓度，即游离药物的浓度。 根据血浆蛋白结合率对药物的影响，低萃取率药物可分为两类： 1. 肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物
此类药物血浆蛋白结合率高，改变血浆蛋白结 合率后，可明显影响药物的消除。CLH=fu.CLint 适合此类药物。苯妥英、甲磺丁尿
2. 肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物
药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率的改变，并不明显影响药物的消除。茶碱、氯霉素
肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系
三、首过效应(First-pass metabolism)
1． 肝首过效应：药物－肠道吸收－肝门静脉－肝血窦－肝静脉－体循环 首过效应取决于肝对药物的清除率。
取决于QL/CLint的比值。 当QL>CLint，在曲线II部分的末端，肝实际清除率CLH=CLint； 当QL 1.唾液分泌药物 2.胃液分泌 3.肝肠循环 首过效应的药动学模型 K21>>K20, 药物几乎全部进入血循环，无首过效应； K20>>K21, 药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0； K21≈K20, 药物生物利用度在100％与0之间。 五、药酶诱导 (Enzyme induction ) 药酶诱导效应的意义： 1．加速药物代谢，降低药效 ：巴比妥类 2．使某些药物转化为毒性产物a：芳香烃羟化酶的诱导（AHH）一些物质在AHH作用下，转为具有致癌性。 b: 形成不稳定的环氧化物，增加毒性 3．疾病治疗：黄旦病人 新生儿高胆红素血症 氯霉素引起的灰婴综合症 六、药酶抑制 (Enzyme inhibition ) 对酶的抑制可分为：1.竞争性抑制：如 双香豆素与苯妥英，可竞争，使血药浓度升高。2.非竞争抑制：如 氯霉素对微粒体酶非竞争抑制，它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。不提高本身的药物浓度。 第五章 疾病对药物动力学的影响 肾脏病 一、肾脏疾病对药物体内过程的影响 1．药物的吸收 一般无直接影响 2. 药物在体内分布 a: pH值改变b: 低蛋白血症 白蛋白减少，结合药物减少，游离药物增加。c: 改变蛋白结合率d: Vd一般无明显改变 3. 药物的代谢 肾脏为仅次于肝脏的代谢器官，肾功能低下时某些药物代谢发生障碍。如：胰岛素的水解，异烟肼 的乙酰化。 4．药物的排泄 肾病对药动学最大的影响。 肾小球滤过率； 肾小管功能变化：主动和被动转运。 二、肾衰时药物排泄的改变 1． 药物经肾排泄的两个基本因素a：药物本身的性质 脂溶性。b: 肾排泄功能－内源性肌酐清除率 肌酐清除率（Creatine Clearance,CLcr）:肾脏在单位时间内把一定体积血浆中的肌酐完全清除的血浆体积数。 内源性肌酐清除率是反映药物排泄的肾功能指标。 2. 内源性肌酐清除率得推算 下列公式可近似计算CLcr: ⑴ 粗略计算 男性病人：Clcr＝100/Ccr-12；女性病人：Clcr＝80/Ccr-12 Ccr位肌酐浓度 ⑵ 考虑体重和年龄 男性病人： CLcr=W(29.3-0.203Y)/14.4Ccr 女性病人： CLcr=0.8CLcr(男) W:体重；Y：年龄 3． 肾功能低下时，剂量调节因子得计算⑴ 查表法(2)计算法 剂量调节因子＝1/（F(Kf - 1) + 1） F:原形药物排泄百分率 Kf：相对肾功能估计 测得内源性肌酐清除率÷120ml/min 4． 剂量调节因子的应用 4.1 肾功能低下时调节剂量的步骤：⑴ 先确定肾功能正常者的剂量⑵ 查出该药的原形药物或活性代谢物由肾排泄得百分比⑶ 估计病人的相对肾功能⑷ 求得肾功能低下时剂量调节因子(A)⑸ 如剂量不变，可改变给药间隔。 4.2 使用剂量调节因子的前提（在什么条件下才有价值）：⑴ 在治疗血药浓度范围内，呈一级动力学特征⑵ 代谢物无活性，无毒性⑶ 尿毒症病人中，药物的吸收、分布和代谢无差异⑷ 尿毒症病人中，药物敏感度无差异⑸ 药物经肾排泄与CLcr呈直接的比例关系 4.3 肾衰时剂量调节的前提（什么条件下进行剂量调节） ⑴ 原形药物经肾排泄≥50％ ⑵ CLcr≤50％正常值 ⑶ 药物的治疗指数小，剂量反应曲线较陡者 1． 肾功能低下时，药物消除的类型 药物总消除速率常数K有两部分： K=Kr+Knr Kr:肾消除； Knr: 肾外消除 Kr=αCLcr K=αCLcr+Knr 药物在体内的消除分3种类型： A类： Knr=0, α≠0 药物的消除几乎全部经肾消除，肾外消除为0。 B类： Knr＞0, α=0 药物经肾外消除，无肾消除。 C类： Knr＞0, α≠0 药物的消除有经肾和非肾两部分。 如果以t1/2表示：t1/2=0.693/k=0.693/(Knr+αCLcr)；当CLcr下降，A及C类药物的t1/2延长。 如果以Ccr来表示：Ccr=K0/CLcr或CLcr=K0/Ccr；K=αK0/cr+Knr；t1/2=0.693Ccr/(αK0+KnrCcr) 调节因子主要调节维持量，也可调节负荷剂量： X0^ L^ = ---------- 1-e-k^T^ 肝脏病 肝脏功能下降，出现严重的代谢障碍。 药物代谢及排泄 胆汁分泌 糖代谢 蛋白质合成 血液循环 凝血功能 一、肝脏疾病对药动学的影响 1． 急性肝炎：（1）药物血浆蛋白结合率下降（2）药物清除基本正常或仅轻度降低 2. 慢性肝炎与肝硬化（1）药物生物利用度增加（2）药物血浆蛋白结合率下降（3）肝脏药物清除率下降 3. 肝肾综合症 二、肝病对药效学的影响 1. 镇静药敏感性增高2. 髓袢利尿药的反应性降低3. ACEI 和NSAIDs 引起的急性肾衰的风险性增加 三、肝病时的用药原则 1.选择不经肝清除又对肝无毒的药物2.精简用药种类3. 避免选用前体药物4. 根据药物毒性和肝损伤程度，平衡选择药物5. 正确解读血药浓度监测结果6.肝病机体对药物的敏感性 第6章 遗传药理学 一、药物反应和代谢差异与遗传 1种属和种族的差异2 遗传因素与环境因素 同一民族的个体之间药物的反应有明显的差异。 二、遗传变异的基本控制 从遗传角度看，遗传变异的基本控制可分为单基因遗传和多基因遗传. 1单基因遗传 由一对等位基因(allele)变异而产生的遗传改变。大多数药物反应的差异都受单基因调控。单基因遗传按孟德尔德的分离规律和自由组合规律传递，可分成纯合子和杂合子等不同的基因型。 显性遗传(dominant inheritance)：显性基因（A）控制的遗传性状在纯合子(AA)和杂合子(Aa)中都能表现出来。 隐性遗传(recessive inheritance)：隐性基因（a）控制的遗传性状只在纯合子(aa)中才能表现出来，而在杂合子不能表现。 不完全显性遗传(incomplete dominant inheritance)：杂合子德表现处于(AA)和(aa)之间。 Aa Aa AA aA Aa aa 显性遗传 患者 患者 患者 正常 隐性遗传 正常 正常 正常 患者 不完全显性遗传 正常 轻患 轻患 重患 单基因遗传的特点：家族性强；在人群中分布特点呈不连续的多峰曲线。如异烟肼 单基因遗传又可分为常染色体和性染色体遗传 ⑴ 常染色体 （autosomal heridity) a: 显性遗传 患者基因常为杂型，病变有较大可变性，有些基因子代可显现，也可隔代重现。恶性高热、耐香豆素遗传缺陷。b: 隐性遗传 纯合子发病，杂合子不发病。异奎胍羟化反应的变异、乙酰化多态性、美多酚的氧化代谢缺陷 ⑵ 性染色体遗传（性联遗传,X-联,X-linked heridity） a: 显性遗传 女性获得显性基因机率高于男性一倍，发病率较高。如 耐VD3的遗传缺陷b: 隐性遗传 由于男性只有一条X染色体（Y染色体短小，没有相应的等位基因），所以男性发病率高于女性，而女性常为有病基因的携带者。如色盲 2. 多基因遗传由位于一个或多个染色体上的二或二对以上的非等位基因共同决定遗传特性。 多基因遗传特点：⑴ 每对基因的作用都较小，多个基因的作用迭加后呈现明显的后果；⑵ 基因之间无显性和隐性之分；⑶ 数对基因排列组合较单基因远为复杂，易受环境因素的影响，故表现千差万别。⑷ 人群分布呈正态分布 虽有家族性，并不按孟德尔规律传递. 三、药物代谢的遗传多样性（对药动学的影响） 1．羟化反应的遗传变异 1.1 异奎胍的4位羟化反应 正常代谢者，尿中异奎胍与其代谢物比值<8，而遗传性缺陷的慢反应者，比值>21。此缺陷者，欧洲人为9％，中国和日本人为1％。 1.2 S－美芬妥因（MP）羟化代谢的遗传多态性 美芬妥因与异奎胍虽然都具有羟化反应，是由各自的p-450同工酶催化基因调控，但却是完全独立的两个体系。MP的遗传缺陷慢代谢者，在中国人中比西方人高得多，所以更 具要临床意义。 2．乙酰化反应得遗传变异：快乙酰化者；慢乙酰化者3．琥珀胆碱水解作用得变异4．乙醇脱氢酶及乙醛脱氢酶的多态性 四、药物反应的遗传多样性 1红细胞中葡萄糖－6－磷酸脱氢酶的遗传缺陷 G GSH NADP 谷胱甘肽还原酶 G-6-P GSSH G6PD 6-PG NADPH Hb.Fe3+ 磷酸戊糖通路 高铁血红蛋白还原酶 Hb.Fe2+ GSH :保护多种细胞蛋白质及酶系中的-SH的氧化，从而稳定细胞膜防止溶血。 Hb.Fe3+ : 红细胞稳定性减少，脆性增加，出现急性溶血反应 此缺陷为X-联不完全显性遗传。 2恶性体温过高症；3急性间断性卟啉沉积症；4耐香豆素遗传缺陷；5耐维生素D的遗传缺陷 第7章 孕妇、哺乳期、小儿及老年人用药 孕妇pregnancy 一、妊娠母体的药动学特点 1.吸收 由于孕激素的影响，胃肠活动减慢，减少药物的吸收率 2. 分布 血浆容积↑ 50％ 总体液量↑ Vd↑ 使某些药物浓度↓ 心输出量↓ 30％ 血浆蛋白浓度↓ 非结合型药物↑ 3．代谢 药物代谢酶活性增加，可能使孕激素增加，引起肝酶活性增加。肝血流量不变或增加。 4．排泄 肾血流量，CLcr增加50％。 二、胎儿的药物体内过程 1.胎盘的药物转运和代谢 (Placental transfer metabolism of drugs) 胎盘屏障对药物转运与其它生理膜相似，通过被动扩散、易化扩散、主动转运、胞饮作用。 胎盘转运药物的程度和速度主要取决于：⑴ 药物的理化性质 分子量大小、脂溶性、解离度⑵ 蛋白结合率⑶ 胎盘的血流量⑷ 血液中的pH值⑸ 胎盘中的药物代谢⑹ 胎盘发育阶段 妊娠后期，胎盘面积↑，厚度↓，药物易通过胎盘。 2. 胎儿的药动学特点 (pharmacokinetics of fetus) ⑴吸收 除经胎盘转运入胎儿外，还有：a: 羊水肠道循环b: 首过效应 ⑵分布 血脑屏障差，药物易进入神经中枢；血浆蛋白低， 游离药物高；脂肪组织少，影响脂溶性药物分布。 ⑶代谢 肝功能发育不全，药物代谢慢，易积蓄。 ⑷排泄 代谢物水溶性大，不易经胎盘进入母体，在体内积蓄。胎儿肾功能发育不全，排泄功能差，药物及代谢物积蓄。 3.药物的致畸作用 ⑴ 药物对卵的影响 ⑵ 胚胎期药物致畸 一般认为妊娠头三个月是致畸最敏感期，13－56天（3－8周）。 15－25d 中枢神经发育 氨基糖甙类 20－40d 心脏发育 锂盐 24－48d 肢体发育 反应停 60d 大部分内脏分化已完成 90d 分化已完成 ＞90d 药物很少致畸 ⑶ 药物引起先天性畸形，与下列因素有关：a: 是否属于致畸药物b: 能否达到胚胎c: 接触时间d：胚胎发育阶段 ⑷ 药物致畸作用的表现a: 器官或躯体畸形b: 躯体和智力的生长发育迟缓c: 死胎 哺乳期 (nursing mothers) 药物先乳汁转运取决于下列因素：1脂溶性及非解离性，易进入乳汁2药物MW<300,易于进入乳汁3血浆和人乳的pH4蛋白结合率 儿童用药 (Drug therapy in children patients) 儿童的药动学特点 1吸收 口服生物利用度小，透皮吸收明显高于成人。 2分布 新生儿体液多。血浆蛋白结合率低：白蛋白含量低；蛋白结合容量低 3代谢 ⑴ 药物代谢率低⑵ 半衰期呈马鞍型缩短⑶ 具有药酶的诱导 4排泄 新生儿的肾血流量和肾小球滤过率均较低，故药物排泄慢。 儿童期对药物效应的敏感性：新生儿对某些药物敏感性不同于成人.如：对非去极化肌松剂，新生儿敏感性高；对阿托品，去甲肾上腺素，新生儿敏感性低 老年用药 （Drug therapy in the elderly patients) 一、老年人药动学特点 1吸收 未见明显改变。但胃排空、胃肠蠕动减弱,肠道血流及主动转运减少。 2分布 ⑴ 细胞内液减少⑵ 老人净体重减少，使大多药物的Vd减少。 3代谢 ⑴ 肝血流量减少，高萃取率药物消除减少。⑵ 肝酶活性降低a: 药物代谢能力低b: 药酶诱导能力减弱。 4排泄 肾消除率明显降低 二、老年人药效学的改变 1对中枢抑制药敏感性增加2对β肾上腺素受体反应性降低 3心血管药物4抗生素5降血糖药，利尿药 第10章 血药浓度和临床药效关系－药效的动力学 一、药效与血药浓度 1.1 线性相关 ：一般药效E对lgc的关系呈‘S’型，在E 20％－80％之间与lgc呈线性相关。 E=mlgc + e 用Hill公式，可描述上述血药浓度和药效反应的全过程。 E=Emax.cs /(Cs50 + cs ) Emax: 最大效应；C50: 50%效应时的药浓；C：某一血浓的测定值；S：量效关系的斜率 当 S=1,c>>c50.设E=1, 即E=Emax,达最大药效。 当 S=1,c50>>c.则E →0. 随c ↑,E 由 0 →1，药效与血药浓度呈线性相关。 1.2 非线性相关－钟罩形：血药浓度上升，药效上升，达到最大值后，血浓再上升，药效回落，甚至降为零。 1.3 药效与受体 （1）受体敏感性的调节：向上调节（增敏或超敏）向下调节（耐受性）（2）受体密度与敏感性： f=DR/Rt=D/(D+KD) D=fKD/(1-f) 设f＝0.5, D=KD 正常动物中受体占领率为90％，f=0.9/1=0.9. D=0.9KD/(1-0.9)=9KD 在增敏动物中，Rt增加40％，所产生的生物反应相同。DR=0.9,f=0.9/1.4=0.64. D=0.64KD/(1-0.64)=1.8KD Rt增加40％，药效增加400％；产生相同药效药量仅需正常药量的1/5. 1.4 血药浓度与毒性 二、血药浓度－药效反应的三种动力学类型 1． 血药浓度的量效关系－Hill方程的3种动力学 E=Emax.cs /(Cs50 + cs ) c以c50的n倍表示，设c=nc50,Emax=1. E=ns/(ns+1) 药效的变化取决于n及s的变化。 当n很大时，E=1,E=Emax.； 当n很小时，E →0. 血药浓度上升相，产生药效的三种动力学模式：⑴ 当S<2,尤其在1左右，产生的药效是渐进模式（量反应）⑵ 当S>6,以S=6为例，为药效突进模式（类似质反应）⑶ 当S在3－5之间，为药效过渡式模式。 三、血药浓度消除与药效消退的动力学 药物及药效在体内消除的三种状态： 1药物消除小于药效消失－顺时针分离其原因：（1）受体对药物的亲和力小，解离系数大。（2）受体附近的药物被迅速代谢而失活。（3）药物转化为拮抗剂。（4）受体向下调节，出现快速耐受性。（5）S>>2 2 药物消除大于药效消失－逆时针分离 机制：（1）平衡因素的滞后（2）受体对药物的亲和力大，解离系数小。（3）药物与受体的不可逆结合。（4）受体向上调节，产生增敏现象。（5）体内产生活性代谢产物。（6）药物的后作用。（7）S<<2. 3.药物消除等于药效消失 原因：（1）药物与受体无特异的亲和力。（2）无活性代谢物，无结抗性代谢物。（3）药物未激活其它体内系统。（4）受体数量无变化。（5）S=2（6）无药物后作 四、药物的后作用 五、药动学－药效学关系的几种数学描述 1．从血药浓度推测药效 E = Emax.cs /(Cs50 + cs ) 2．物激活2个受体 Et=E1+E2 3．KC与KE的关系 KC：体内药物总消除速率常数;KE：药效总消除速率常数。多室模型中，KC为K1o。药效室消除药物的总速率常数,KEO。K^EO为药效消除速率常数的测定值。 以药效室中药物浓度cE对药效E作图，观察cE升高及下降时与E形成的两条量效曲线。 若两条曲线为逆时针分离，则表示K^EO>KEO；两条曲线为顺时针分离，则表示K^EO 药效与药浓的关系在一定范围内为：E=mlgc + e lgc=(E-e)/m ……(1) 体内药浓下降呈一级动力学lgc=lgc0-Kt/2.303…………(2) 把(1)代入(2)得： （E-e）/m=(E0-e)/m – Kt/2.303 E=E0-mkt/2.303 药效消退为零级动力学。 治疗充血性心力衰竭药物 Drugs for Congestive Heart Failure 心力衰竭（heart failure）是各种原因引起的心肌舒缩障碍，导致心输出量不能满足机体需求的一组临床综合征。充血性心衰是其中最主要的一种。 慢性或充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病（冠心、高心、肺心、风心、心肌病等）的终末阶段，当静脉回流足够的情况下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织需求的一种临床或病理综合征。 心衰病人运动耐量下降，寿命缩短。（所有心脏病最后的转归都为充血性心衰） 症状和体征： 动脉系统缺血- 乏力，气短，头晕 静脉系统淤血- 水肿，颈静脉怒张，肝脾肿大，呼吸困难 静脉淤血所致的症状为主。 心衰的分级（NYHA标准） Ⅰ级：心功能代偿完全，体力活动不受限，日常活动无乏力，心悸，呼吸困难等症状； Ⅱ级：轻度代偿不全，活动轻度受限，休息时无症状； Ⅲ级：中度代偿不全，体力活动明显受限，日常活动即可产生症状。限于室内活动； Ⅳ级：严重代偿不全，休息时亦有症状，不能从事任何体力活动。 Pathophysiology心力衰竭不是一种独立的疾病，而是由多种原因引起的心肌收缩和/或舒张功能障碍的综合征。近年来的研究发现，心力衰竭虽然主要表现为心肌收缩和舒张功能障碍，但神经内分泌的改变对其恶性循环的形成和维持有重要的作用。这些变化导致心脏出现不可逆的重构(remodeling)，使衰竭的心脏一步步恶化。 心力衰竭时机体的代偿机制:交感活动增强（最快，但并不能克服持续存在的原发性疾病）；水钠潴留；心脏肥大 Myocardial hypertrophy；心室扩大 Ventricular dilatation 1心脏本身的代偿：心率加快、心肌收缩加强--快速发生；心脏扩大和肥大—缓慢发生 是心脏本身储备功能的动员。 2 心脏外的代偿：血容量增加；血液重分配及红细胞增多 等几方面的心脏外代偿作用。 机体的代偿机制虽然有助于维持机体所需的心输出量要求，但长时间代偿机制的激活可加重心脏的负担。 在CHF的长期发病过程中，各种代偿机制对心脏和动脉血管等的影响可产生恶性循环，加重心脏负担，最终加重心力衰竭。 实际上慢性心衰的发展过程就是在心肌氧供不足和维持机体循环血供需求之间不断平衡的矛盾发展过程。 神经体液系统主要改变 交感神经系统活动增强(and increased plasma catecholamines, b-receptor down regulation ) 肾素-血管紧张素-醛固酮系统活动增强Increased activity of the renin-angiotensin-aldosterone system 精氨酸抗利尿激素释放增加Increased release of arginine-vasopressin 慢性心衰的药物治疗：应减轻负荷，降低能耗，保护心脏。达到改善血流动力学；改善运动耐量；延长生命。而不是病马加鞭，只增强心肌收缩力 心衰的血流动力学指标：压力指标：LVEDP，±dP/dtmax；容积指标：SV，CO，CI，EF（正常0.67, 心衰 <0.45, 严重心衰<0.3 ）；时间指标：PEP，LVET，T-dP/dtmax 抗心衰药物的发展和演变：洋地黄时代（从民间的治疗水肿药物而来）；利尿药（噻嗪类、汞撒利）；非苷类强心药（儿茶酚胺类，磷酸二酯酶抑制剂-氨力农、米力农）；扩血管药物 ；血管紧张素转化酶抑制剂 ACEIs，ARBs；β受体阻断剂；醛固酮受体阻断剂 使用抗心衰药物后心功能曲线的改变： 正性肌力药：增强收缩力；舒血管药：舒张动脉血管，减小后负荷；利尿剂：减小回心血量，减小前负荷 (I) 正性肌力药物 positive inotropic agents (V) 舒血管药Vasodilators (D) 利尿药Diuretics pharmacologic intervention in CHF 抗心衰药物是主要用于治疗CHF的药物，主要有强心苷、非甙类正性肌力药、利尿药、ACEI和β受体阻断药等。 用增强心肌收缩力的药物改善血流动力学并没有减小死亡率；（强心苷既不增加也不减少死亡率） 长期使用ACEI和beta-blockers能降低死亡率 病人应该先估计EF，若EF<40%应该采取下列措施：水钠潴留：利尿药；ACEIs，ARBs 和/或 beta-blocker；室率快的房颤：强心苷（地高辛）；重症患者延长寿命：醛固酮受体拮抗剂 影响心肌收缩力的药 Inotropic Drugs-洋地黄digitalis：正性肌力作用（抑制Na+，K+-ATPase）；电生理作用（加上增强迷走）；降低交感活动 Note：地高辛能改善临床症状，但不能降低死亡率；地高辛除了用于心衰还可以用于房颤，但并不能终止房颤使其转化为窦性心律，只能控制其正常心率，有心衰+房颤用地高辛绝佳；地高辛对机械性的心肌收缩效果较好。对机械性心肌收缩引起：风湿性心脏病，冠心病；对缺血缺氧引起：肺源性心脏病；其他正性肌力药物：只适用于急性心衰，长期应用于慢性心衰后，病人死亡率增加。 ACE inhibitors 治疗心衰一线药 【不良反应】咳嗽（最常见），高钾血症，妊娠禁用，可能造成低血压，对肾血管狭窄者加重肾功能损害，血管神经性水肿（少但致命） ARBs - angiotensin receptor blockers angiotensin receptor antagonists (AT1 Receptor Antagonists) are as effective as ACE inhibitors in treating heart failure, but it appears that therapeutic efficacy may be comparable Beta-Blockers and CHF：长期使用beta受体阻断剂能降低死亡率；对轻中度心衰为一线药【副作用】加重症状，低血压，心动过缓【不良反应】能通过从小剂量慢慢增加到耐受剂量减小；对哮喘和心动过缓禁用 利尿剂Diuretics 醛固酮拮抗剂Aldosterone Antagonists 治疗顽固性心衰 高血压药物的临床用药 高血压是以体循环动脉血压升高为特征的疾病或症状，是一种常见的病理综合征。由于正常人的血压可受各种因素的影响，在较大的范围内进行波动，而且随着年龄的增长而增高，因此正常血压与高血压之间的界限划分比较困难，二者之间并无绝对的界限。根据世界卫生组织的建议，正常成人的血压定在12～18.7/8～12kPa（90～140/60～90 mmHg）之间。凡收缩压在140 mmHg 或以上，和(或)舒张压在90 mmHg 或以上者, 定为高血压。 血压水平的定义和分类（WHO/ISH） Difinition Systolic Diastolic 正常血压 <140 and <90 Optimal* < 120 and < 80 Normal < 130 and < 85 High normal 130-139 or 85-89 高血压 >=140 or >=90 Grade 1 - 140-159 or 90-99 Grade 2 - 160-179 or 100-109 Grade 3 - 180-209 or 110-119 （血压高低因人而异：有肾病，心血管危险因素，家族史的血压偏高） 1．高血压可分为原发性和继发性两大类 ⑴ 原发性高血压也称高血压病：是一种病因尚未明确,以动脉血压长期升高为主要表现的疾病。约占90以上。高血压病的发病率在我国已超过10%。 ⑵ 继发性高血压也称症状性高血压：是某些疾病的一部分表现,如肾炎、肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、皮质醇增多症、原发性醛固酮增多症、主动脉缩窄性病变(上肢血压增高而下肢血压降低)等。 2．原发性高血压可分为两型，缓进型和急进型。 ⑴ 缓进型高血压或称良性高血压 (>95%) 起病隐匿,病程进展缓慢，达二三十年以上。对心、脑、肾等靶器官的损害缓慢进行，不易觉察。 ⑵ 急进型高血压或称恶性高血压 病情严重，发展迅速，舒张压持续在130~140 mmHg以上，常于数月至1~2年内发生肾、脑、心并发症而死亡。 靶器官损害：心：心肌肥厚、心绞痛、心肌梗死、心衰、左心室肥厚(心电图、超声心动图或X线)；脑：中风；肾：肾动脉病变；视网膜普遍或灶性动脉狭窄；外周动脉；蛋白尿和(或)血浆肌酐浓度轻 度升高106～177mmol/L(1.2～2.0mg/dl)；超声或X线证实有动脉粥样硬化斑块(颈、髂、股或主动脉) 发病机制 发病机理虽未十分清楚,但目前已知机体内有许多系统与血压的维持有密切的关系,其中重要的有: 1.遗传因素2.交感-肾上腺素能系统（使血压由低向高升高）3.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（使血压维持在高水平）4.血管舒缓肽-激肽-前列腺素系统5.血管内皮松弛因子-收缩因子系统 高血压的治疗目的应以下三个方面考虑：1平缓降低血压 ,目标：控制血压<140/90, 糖尿病<130/80 老年人SBP<150 mmHg（硝苯地平为速效降压药，迅速降压，加大心血管事故，应从小剂量开始）2阻止或延缓心, 脑, 肾等靶器官的损害3使病变的血管树和肥厚心肌重构(remodelling)和回归(regression) 抗高血压药的临床评价：1持久平稳降压：波动小, 峰谷比>50%；2不良反应：对血糖、血脂、水盐代谢、性功能无影响；不影响神经系统功能（影响开车，智力等），即不影响生活质量；3对心、脑的第一次保护和第二次保护作用，防止和减轻心肌肥厚，血管硬化等。 抗高血压药物根据抗高血压药主要作用部位,可以分为以下几类： 1．利尿药：噻嗪类、吲哚帕胺、醛固酮拮抗剂。 2．交感神经抑制药（1）中枢性降压药：可乐定、莫索尼定。（2）神经节阻滞药：美加明。（3）交感神经末梢抑制药：利血平、胍乙啶。（4）α1受体阻滞剂：哌唑嗪、多沙唑嗪（5）β受体阻滞剂：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔。（6）α受体与β受体阻滞剂：拉贝洛尔、卡维地洛。 3．影响血管紧张素系统药：（1）血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利、依那普利、雷米普利；（2）血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂：洛沙坦。 4．钙拮抗剂：硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、非洛地平。 5．血管舒张药 （1）直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠。（2）钾通道开放剂：米诺地尔、吡那地尔。（3）其它血管舒张药：吲哚帕胺、乌拉地尔。 目前5类药物为抗高血压的一线药物：利尿药duretics、β受体阻滞剂β-blockers、钙拮抗剂CCBs、血管紧张素转化酶抑制剂ACEIs及血管紧张素AT1受体阻滞剂ARBs。 利尿药Diuretics各类利尿药均可降压，但以氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）等噻嗪类最常用。袢利尿药：如速尿、利尿酸以及留钾利尿药等亦均可降低血压。长期使用会使肾血流量下降,会使肾素活性提高抵消部分降压药效,故而宜与β阻断剂合用,而使增强降压药效。食盐量大的地区可作为首选降压药。 【Note】短期：降低血容量；长期：减少细胞内钠，增加钠钙交换，减少血管平滑肌内钙，使血管松弛；分为保钾和排钾，排钾和ACEI（易造成高血钾症）合用互补【不良反应】高尿酸，影响水盐平衡 Beta受体阻断剂Beta-Adrenergic Antagonists 对白人和年轻人更有效 【作用机理】1.直接降低心肌收缩力2.减小肾素分泌，从而减小血管紧张素II的形成（肾小球入球动脉颗粒细胞）3.阻断突触前正反馈4.中枢作用（次要）：（脂溶性）有中枢作用；（水溶性）脂溶性强药物效果比水溶性强药物好（metoprolol, atenolol）【禁忌症】哮喘【不良反应】支气管痉挛，心功能抑制，疲乏，噩梦，嗜睡，突然停药反跳加重，阻碍胰岛素引起的低血糖（不利于糖尿病） 钙拮抗剂L-Type Calcium Channel Blockers 对老年人和黑人更有效 Nifedipine, nitridipine, amlodipine, felodipine etc – 二氢吡啶类：血管扩张强，心脏抑制相对弱than verapamil or diltiazem 【Note】beta受体阻断剂和钙拮抗剂对冠心病和心律失常作用强，对高血压作用弱（无血管选择性）；钙拮抗剂还对动脉粥样硬化有效，对尿酸，糖脂代谢影响小（与利尿药不同） Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibitors【不良反应】高钾血症，咳嗽（缓激肽），禁用于妊娠高血压 血管紧张素受体拮抗剂：和ACEI临床效果相同，但干咳作用减小 药物治疗原则：从小剂量开始，逐渐加量至合适剂量。可减少不良反应；长效制剂，给药一天一次，早上服用。增加病人用药依从性；联合用药（合并用药）；联合用药；高血压病发病因素复杂，单种药物治疗常常不能很好控制血压，因而常合并使用2至3种药物用于抗高血压。不同作用机制的药物合用后产生协同或相加的抗高血压作用。减少单药用量，降低不良反应的发生；D+B，D+ACEI，D+ARB；B+C；ACEI+ARB 治疗冠心病药物Agents to treat CHD 病因学Etiology ：The exact pathogenesis of CAD is not clear, and no single theory adequately explains the atherosclerotic process. Two main explanations have been proposed: the lipid hypothesis and the chronic endothelial injury hypothesis. These explanations are probably interrelated and are certainly not mutually exclusive. Risk Factors ：Positive family history, particularly with onset before age 50 in same-sex parent ,Male gender ,Age,心绞痛 1动脉粥样硬化与冠心病：动脉粥样硬化是冠心病的病理基础。胆固醇等脂质沉着在大中动脉血管壁，形成粥样斑块，尤其在动脉分叉处。在心外膜下中等动脉分支的内膜下胆固醇沉着，管腔内新月形隆起，表面为纤维帽，含增殖平滑肌、胶原、脂质及泡沫细胞，内膜下形成坏死区，含胆固醇结晶、胆固醇酯，钙盐等。 冠脉狭窄为偏狭窄，开始为新月形，狭窄<50%为轻度，对供血影响不大，无明显症状；狭窄50%-70%为重度，供血大减，可出现心绞痛。若管腔被血栓迅速阻塞，可产生急性心肌梗死。 冠脉痉挛亦导致缺血性心脏病，可造成心绞痛（如变异型心绞痛），甚至心肌梗死。 2．冠心病的临床分型及表现 冠心病共分为五型，分述如下：⑴ 隐匿型：病人无症状，仅心电图有缺血改变（包括运动试验），如T波低平，下降，S-T段压低等。⑵ 心绞痛（angina pectoris）：心绞痛的发生是由于心肌耗氧增加或供血不足，导致心肌氧供需失衡所致。⑶ 急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）：心肌严重缺血缺氧持续时间过长，导致心肌代谢和功能障碍，心肌细胞坏死。⑷ 心力衰竭及心律失常型：为长期心肌缺血导致心肌纤维化所致。表现为心脏扩大，心力衰竭及心律失常。⑸ 猝死型冠心病：因缺血心肌电生理紊乱引起严重心律失常所致的原发性心脏猝死。 通常将心绞痛分为稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和变异型心绞痛三型，现根据WHO意见将心绞痛分为劳累性和自发性两类：① 劳累性心绞痛：由体力活动、情绪激动、寒冷或其他增加心肌需氧量的活动诱发。又分为三种： 稳定型心绞痛（stable angina）：为最常见的一种类型。病情稳定一个月以上，静息时无症状，在劳累或情绪激动时发病，病情稳定，有规律性。心电图改变主要有S-T段压低，T波低平倒置等。初发劳累性心绞痛：劳累性心绞痛病程在一个月以内。恶化型劳累性心绞痛：同等程度劳累所诱发的心绞痛发作次数、严重程度及持续时间突然加重。② 自发性心绞痛：包括变异型心绞痛（variant angina），较少见。主要由冠脉痉挛所致，在休息静止时发作。其特点为发作与心肌需氧量增加无明显关系，时间较长，程度较重，且不易为硝酸甘油缓解。心电图主要表现为S-T段抬高。③ 不稳定型心绞痛：包括初发劳累性，恶化型，及自发性心绞痛，易发生心肌梗死。 Pathophysiology 心绞痛是在氧供应和需求不平衡Myocardial ischemia reflects an imbalance between myocardial oxygen supply and demand. 影响心脏氧需求：心率，心肌收缩力，心室壁张力 The myocardium's extraction of oxygen is nearly maximal in the resting state. Therefore, in the absence of anemia or systemic hypoxia, an increase in coronary blood flow is essentially the only mechanism available to compensate for increases in myocardial oxygen demand. 影响心肌耗氧量的影响：心肌收缩力；心室壁张力（与心室内压和心室半径乘积成正比）；心率和射血时间 通常用简便的方法来估算心肌耗氧量：二重乘积（心率×收缩压，HR×SBP） 三重乘积（心率×收缩压×射血时间(Q-T) ，HR×SBP×ET）。 凡使心率加快，血压升高，心肌收缩加强及心室扩大的因素都可增加心肌氧耗。 缓解心绞痛 1.硝酸酯及亚硝酸酯：是缓解心绞痛的主要药物；增加氧供，改善侧支循环；降低心室内压，改善心内膜下心肌供血（此处常是缺血最严重的部位），舒张冠脉痉挛；减少氧耗；舒张外周静脉和动脉血管，降低心脏前后负荷，缩小心室容积；一般短效，可产生反射性心动过速 2.Beta-阻断剂：抗心绞痛药第一线药物；阻断交感对心脏的兴奋作用，减慢心率，抑制心肌收缩，降低氧耗量；对劳作型心绞痛效好，对变异性无效？ 可用于先兆心肌梗死和急性心肌梗死；所有药中，只有beta-blockers既能降低临床症状，又能减少心血管事故。 3.钙拮抗剂（一般用维拉帕米，二轻吡啶类，一般用于抗高血压）舒张动静脉血管，减轻后负荷和前负荷；冠脉解痉效果好，最适用于变异性心绞痛；要用长效药物，短效者可使血压波动过大，兴奋交感 combination therapy Beta-blockers 和nitrates合用：Beta-blockers 减少nitrates引起的反射性心动过速和增加交感神经活动；nitrates 减少Beta-blockers引起的心室扩大，心室壁压力增大，心室舒张压力增加，心率减慢，两者抵消不良反应。 对心肌梗死的治疗：冠脉血栓--心肌梗死。梗塞范围大可致心源性休克，心律失常，心衰，心脏破裂，死亡率高。应尽快挽救梗塞区的心肌，缩小梗死范围。 治疗方案： 药物：溶栓治疗，t-PA，尿激酶，链激酶等；Beta-阻断剂保护心肌，6-12小时内使用降低死亡率；镇静止痛，抗焦虑药或吗啡；冠状血管再通术，PTCA或CABG 辅助治疗：抗血小板：阿斯匹林，氯吡格雷，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂；抗氧化剂：维生素E、C，beta-胡萝卜素，硒等；肝素增强t-PA的作用；硝酸酯减轻前负荷，缓和症状；ACEI减轻后负荷，改善心室功能，降低死亡率。 治疗心律失常药物Antiarrhythmic agents 心律失常：there is an abnormality in the site of origin of the impulse, its rate or regularity, or its conduction 。 心律失常分类总的可分快速型和过缓型（然后根据发生部位和性质再分） 快速型：房早，房速，房颤； 室早，室速，室颤 过缓型（缓慢型）：房室传导阻滞，束支传导阻滞，窦性心动过缓等，阿托品，拟肾上腺素药物等有一定作用。 心律失常的治疗学分类 就临床治疗的观点，心律失常可分为三类： 良性（无器质性病变）VPBs；窦性心动过速 用镇静抗焦虑药 可能恶性（轻中度器质性病变）室上性心动过速、房颤 恶性（重度器质性病变）多形性室性心动过速，室颤 Pathophysiology：心律失常是由于冲动产生异常和（或）传导异常；过缓性心律失常；快速行心律失常 Triggered automaticity：（EAD）早后除极（DAD）迟后除极 抗心律失常药物分类 Willams分类法分为四类：Ⅰ类：钠通道阻断剂，又再分为a,b,c三亚类；Ⅱ类：beta-受体阻断剂；Ⅲ类：钾通道阻断剂（动作电位时程延长药）；Ⅳ类：钙通道阻断剂；其它类：强心苷、腺苷、镁，等 分类 阻断钠通道 抑制0相Vmax 延长APD 阻钾外流 Ⅰa类 ++ ++ + + Ⅰb类 + + - - Ⅰc类 +++ +++ - - 是基于它们对受体效应的分级：class Ia--drugs with intermediate onset and offset；class Ib--drugs with short effects ；class Ic--drugs with prolonged effects. 第Ⅰ类药钠通道阻滞药 Ⅰa类代表药：主要有奎尼丁（quinidine）、普鲁卡因胺(procainamide) Ⅰb类代表药：主要有利多卡因（lidocaine）、苯妥英钠(phenytoin sodium)、美西律（mexiletine） Ⅰc类代表药：主要有心律平（普罗帕酮，propafenone），氟卡尼(flecainide，氟卡胺)，恩卡尼(encainide，恩卡胺) 奎尼丁（quinidine）Ⅰa类代表药 【药理作用】阻钠内流，阻钾外流，A传导：抑制0相，减慢传导，P-R延长。B自律性：抑制4相钠内流除极，降低自律性，抑制异位节律C时程：延长APD，ERP，QRS增宽。另外，通过钠钙交换降低细胞内钙，抑制心肌收缩，阻断α受体降血压 【应用】为广谱抗心律失常药，对房性，室性，早搏、心动过速均有效。 【不良反应】较严重的为心律失常：多相性室性心动过速（尖端扭转性室速，torsade de points）,可演变成室颤。低血压——扩张血管，抑制心肌。金鸡钠反应：头痛，头晕，耳鸣，视听力减退。 利多卡因（lidocaine） Ⅰb类代表药 【药理作用】阻钠内流，促钾外流A自律性：4相除极减慢，提高兴奋阈，降低自律性，B时程：缩短APD，相对延长ERPC传导：增加病变区心肌的舒张电位，改善浦氏纤维传导，消除折返 【应用】主要用于室性心动过速。首过效应大，多iv给药。 【副作用】嗜睡，共济失调，惊厥等中枢神经反应，心脏毒性较低，过量也可导致心律失常，传导阻滞 心律平（普罗帕酮，propafenone），氟卡胺，英卡胺等， Ⅰc类 【药理作用】强阻钠内流，抑制0相，减慢传导，P-R显著延长，QRS增宽，降低室性早搏作用强，但无抗室颤作用，甚至可能加重（CAST结果）。但只要不用于患严重器质性心脏病的病人，还是很安全的。 心律平兼有慢通道及β受体阻断作用。 β-blockers禁用于支气管痉挛等呼吸道疾病，肺癌患者慎用，可能发生胃肠道紊乱、失眠、梦魇等不良反应 普萘洛尔（propranolol） Ⅱ类：用于交感神经活动亢进所致的室性、房性心律失常交感神经兴奋或儿茶酚胺释放增多时,心肌自律性增高,传导速度增快,不应期缩短,易引起快速性心律失常。普萘洛尔则能阻止这些反应。 胺碘酮（amiodarone）：兼有1-4类的作用，以3类为主，为广谱抗心律失常药，但不良反应多，且药动学复杂。本药有显著抗心律失常作用，临床用于多种室上性和室性心律失常。临床显示可能降低心梗后的心律失常致死率，是临床常用的抗心律失常药物。 索他洛尔 (sotalol) ：原为β受体阻断药,后因明显延长APD而用作Ⅲ类抗心律失常药。d-异构体无β阻断作用，只延长ADP，有抗室性心律失常，抗室颤的作用，但可诱发尖端扭转性室速。 维拉帕米（verapamil） Ⅳ类：抑制窦房结，延长AV传导及不应期，主要用于室上性心动过速。可加重传导阻滞和心肌抑制。一般不主张与β阻断剂合用，因二者均抑制心肌传导和收缩。 几乎所有的抗心律失常药物都有或多或少的致心律失常作用。 抗心律失常药应用原则 1.消除诱发和促发因素：低钾血症，低镁血症；心肌缺血缺氧；甲亢；一些药物（强心苷、抗心律失常药、茶碱、红霉素等） 2.选用合适药物：窦速- β阻断药、维拉帕米；房颤降低室率-强心苷，房颤转律维持-胺碘酮、奎尼丁；阵发室上速-腺苷、维拉帕米；室速-利多卡因、胺碘酮 3.个体化用药：根据年龄、体质、心、肝、肾功能及电解质情况调整用药方案 4.注意用药禁忌和不良反应：心律失常，心脏收缩力抑制，心脏传导抑制，低血压，甲状腺功能改变，肺纤维化 治疗高脂血脂药及抗动脉粥样斑块药 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS，以下简称动粥）是一种主要侵犯主动脉、冠状动脉及脑动脉等大中动脉的全身动脉系统疾病，是常见的心、脑血管疾病的病理基础。在血压突然升高等一些因素的作用下，粥样斑块处就可破裂出血，或形成血栓堵塞血管，如发生在冠状动脉，则造成心肌梗死，如发生在脑血管，则形成出血性中风或缺血性中风。 动粥的病因尚不完全明了，但已知有很多因素能促进动粥病变的发生和发展，如脂质代谢紊乱、血管内皮损伤、高血压、糖尿病、肥胖、吸烟、高脂饮食等。其中血脂代谢紊乱是动粥发病的重要因素，现有的抗动粥药大多与此相关。 1 高胆固醇及高甘油三酯等高血脂症是促进动脉粥样硬化的一个重要危险因素。 LDL、IDL及VLDL，特别是前二者，都是血浆胆固醇的主要载体，与动粥形成关系最为密切。LDL的蛋白部分可在肝外组织细胞内进行降解，而胆固醇则不能。如无法将其运回肝脏，则胆固醇将堆积，沉着在动脉壁，形成动粥斑块，如沉积在皮肤、肌腱处则形成各种黄色瘤。近年发现脂蛋白（a）[Lp(a)]也是致动粥的一种独立危险因素。Lp（a）是一种较LDL更大更致密的脂蛋白，由apo B100和apo(a) 结合而成，其中的脂蛋白apo(a)可抑制组织纤溶酶原激活物（t-PA）与纤溶酶原的结合，促进血栓及动脉粥样硬化的形成。动物实验和临床研究结果均证明，降低胆固醇和LDL，可延缓动脉粥样硬化的进展。 2 血管内皮的损伤在动粥发病过程中是一个必要因素。 细胞LDL受体介导LDL进入细胞内生成胆固醇；而非受体介导的LDL进入巨噬细胞及平滑肌细胞变成泡沫细胞，沉积于动脉内膜下，形成粥样斑块。 然而，并非所有的脂蛋白浓度升高都有促动粥作用，HDL则有助于减少胆固醇经LDL进入细胞及增加胆固醇离开细胞的速率，表明HDL是对抗动脉粥样硬化的脂蛋白。 调血脂药及抗动脉粥样斑块药 一、血脂与脂蛋白 血脂：胆固醇，甘油三酯及磷脂 脂蛋白：为脂类与载脂蛋白结合形成，分4类，HDL，LDL，VLDL和CM 其中HDL是抗动脉粥样硬化脂蛋白。 细胞LDL受体介导LDL进入细胞内生成胆固醇；而非受体介导的LDL进入巨噬细胞及平滑肌细胞变成泡沫细胞，沉积于动脉内膜下，形成粥样斑块。 胆固醇细胞内合成：可影响外源性脂质被细胞的利用。限速酶为HMGCoA还原酶（3-羟甲基戊二酰辅酶A还原酶） 二、降血脂药 HMGCoA还原酶抑制剂(他汀类)：Lovastatin（洛伐他汀），普伐他汀，辛伐他汀 竟争性抑制，使细胞内胆固醇下降，LDL受体增多，加速LDL代谢。 ⑴降脂作用：减少内源性胆固醇的合成，使血中胆固醇、LDL和载脂蛋apoB的浓度下降，最终达到抗动脉粥样硬化的作用。 ⑵非降脂作用：主要通过增加NO改善内皮功能，抗炎，抗血小板，抗凝，促纤溶。 不良反应 耐受良好无严重不良反应。主要为 腹胀腹泻等胃肠道反应。 与吉非罗齐等氯贝丁酯类合用可增加引起严重的横纹肌溶解症(rhabdomyolysis)。 拜司停(Baycol, cerivastatin) 消胆胺：为树脂类。在肠道与胆酸螯合，打断肠肝循环。降胆固醇。 吉非罗齐（安妥明类的支链脂肪酸衍生物）加速VLDL和LDL的降解，主要降低甘油三酯，并可升高HDL。 丙丁酚 增加LDL分解，促胆固醇排出。防止LDL过氧化，有效防止斑块中胆固醇的沉积。家族性杂合子高胆固醇血症。 抗高血压药 ⒈ 五类抗高血压一线药：利尿剂、CCB（钙拮抗剂）、ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）、ARB（血管紧张素受体拮抗剂）、βRB（β受体阻断剂）。 ⒉ 利尿剂中常用的为氢氯噻嗪，但要注意：①此类药物排钾，现市场上有与ACEI、ARB的复方制剂；②此类药物长期使用会使肾血流量下降，激活RAAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）系统，使部分药效被抵消，常与βRB合用，以增强疗效。 ⒊ 与血压调节有关的系统：CNS、交感-肾上腺髓质系统、RAAS、缓激肽-激肽-前列腺素系统、血管内皮松弛因子-收缩因子系统。 ACEI & ARB ⒈ ACEI、ARB的作用机理 ACEI直接的作用：抑制ACE，使血管紧张素Ⅰ不能转变为血管紧张素Ⅱ，从而使血管紧张素Ⅱ的收缩血管作用不能发生，降低PR，降压；ACEI间接的作用，血管紧张素的生成减少，使醛固酮的生成减少，减少醛固酮的水钠潴留作用，降低体液容量，排钠。 ARB的作用：为AT1受体（血管紧张素转换酶1受体）的拮抗剂，使血管紧张素Ⅱ不能和其受体结合，阻断了AngⅡ的作用，即AngⅡ无法使血管收缩、AngⅡ（血管紧张素II）无法促醛固酮的生成。 ⒉ ACEI有哪些ADR（药品不良反应Adverse Drug Reaction）？为何会导致干咳的ADR？ARB有哪些ADR？ ACEI的ADR：干咳、血管神经性水肿（当心致命的喉头水肿）。 ACEI抑制的血管紧张素转化酶，此酶有催化AngⅠ→AngⅡ的作用，也有降解缓激肽的作用，当此酶被抑制时，气管、支气管上的缓激肽降解减慢，缓激肽堆积，刺激支气管、气管，使病人咳嗽，此种咳嗽并不由呼吸道分泌物引起，故为“干咳”。 ARB的ADR比ACEI少，发生率也小，但不是不发生。 ⒊ 孕妇禁用ACEI ⒋ ACEI、ARB在一定程度上能抑制心机重构 CHD（coronary artery heart disease, CHD）简称冠心病 ⒈ WHO对CHD的分类：稳定型心绞痛（最常见，劳累、激动时发病）、不稳定型心绞痛（易发生心肌梗死）、变异型心绞痛（较少见，休息静止时发作）。 ⒉ CHD的主要用药：抗血栓形成（长期服阿司匹林，双嘧达膜不是第一选择）、缓解心绞痛（硝酸甘油、βRB、CCB（用长效药物）） ⒊ 硝酸甘油与βRB为何合用？因二者能协同降低耗氧量，相互拮抗不利方面：⑴ 硝酸甘油能对抗βRB的回心血量增多所致的耗氧量增多；⑵ βRB能对抗硝酸甘油的反射性心律加快所致的耗氧量增多。 但应注意，两者都能是血管舒张而使血压下降，联合应用时应调整剂量。 慢性或充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF） ⒈ CHF的临床症状：动脉缺血：乏力、气短、头晕。静脉淤血：颈静脉怒张、肝脾肿大、呼吸困难。 CHF的定义：是各种病因所引起的多种心脏疾病（冠心、高心、肺心、风心、心肌病等）的终末阶段，当静脉回流足够的情况下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织需求的一种临床或病理综合征。 心衰病人运动耐量下降，寿命缩短。 ⒉ CHF的神经体液代偿机制：交感系统↑→心率↑，肌力↑，血中儿茶酚胺类含量↑，βR↓。 RAAS↑→水钠潴留，心机重构，前负荷↑，后负荷↑。 ⒊ CHF的药物治疗原则是什么？要达到何种目的？减轻负荷、降低能耗、保护心脏，达到改善血流动力学、改善运动耐量、延长生命的目的。而不是病马加鞭，只增加心肌收缩力。 ⒋ 治疗CHF的药物主要有哪几类？强心苷（地高辛，正性肌力作用）、非甙类正性肌力药（βRA等）、利尿药（改善水钠潴留，降低体液容量，减轻心脏负荷）、ACEI、βRB（减缓心机重构，ACEI和βRB应长期服用，但严重的心力衰竭时不要用βRB）。（有时甚至应用醛固酮拮抗剂螺内酯来延缓心肌的重构。） ⒌ 为什么βRB（美托洛尔、卡维地洛）可用于轻到中度的CHF的治疗？循证医学的证据表明，应用βRB能改善轻到中度CHF患者的症状、改善心室的功能、延缓CHF的进展。ADR of βRB主要为症状的加重、低血压和心动过缓。这些ADR可以通过从小剂量逐步增加至理想的治疗剂量的方法最小化。应当特别注意的是，βRB尽管用的是对β2受体有选择性的RB，但仍禁用于哮喘。 ⒍ 强心苷类的药理作用及应用。对与正性肌力药物，只用于急性心衰，长期应用于慢性心衰会使病人的死亡率增 ++ 加。⑴ 对心肌的正性肌力作用，在房颤时控制室率。⑵ 作为Na,K-ATPase的抑制剂，作用于张力过高的压力感受器，降低交感张力。⑶ 增高迷走张力。 ⒎ CHF治疗理念进展⑴ 改善CHF患者的长期生存率靠减轻心室的容积、和减小致命的心律失常的危险。⑵ 急性发作时的干预→改善血流动力学、正性肌力作用→长期治疗，以达到延缓或阻止疾病的进展的目的→延缓心肌重构。 心律失常——冲动发放异常 & 冲动传导异常 ⒈ 心律失常的分类快速型：房/室早、房/室速、房/室颤。 缓慢型：房室传导阻滞、束支传导阻滞、窦性心动过缓。（阿托品、拟肾上腺素药物） ⒉ 抗心律失常药物的分类。 Ⅰ：都是Na+通道阻滞剂：减慢0期去极速度→传导变慢、除极变慢。 Ⅰa：适度阻断Na+通道，0期去极变慢，传导减慢；4期除极变慢；使Na+通道恢复的时间延长，另外还抑制K+、Ca2+通道，延长ERP>延长APD，绝对延长ERP。如奎尼丁quinidine、普鲁卡因胺procainamide。广谱抗心律失常药，对房/室早、房/室速有效。 Ⅰb：轻度阻断Na+通道，但促进K+外流，缩短ERP<缩短APD，相对延长ERP。如lidocaine、phenytoin sodium。如利多卡因（主要用于室速）、苯妥英钠、美西律。 + Ⅰc：明显阻断Na通道，能较强的降低传导速率和4期的除极速率。对复极过程影响小。如普罗帕酮propafenone、氟卡尼（降低室早，但无抗室颤，甚至加重）。 Ⅱ：beta-R blockers（用于交感神经亢进所致的房/室性心律失常）。 Ⅲ：K+ channel blockers：抑制K+的外流，延长心房肌、心室肌、普肯也纤维的APD和ERP。如胺碘酮（兼有Ⅰ~Ⅳ类的作用，以Ⅲ类为主）、伊布利特、多非利特。此类为APD延长药。 Ⅳ：Ca2+ channel blockers：降低窦房结和房室结的自律性和传导速度。如维拉帕米verapamil（用于室上性心动过速，可加重传导阻滞和心肌抑制）、硝苯地平nifedipine、地尔硫卓diltiazem。 ⒊ 所有的抗心律失常药都有致心律失常作用。 ⒋ 抗心律失常药的应用原则。(1)消除诱发和促发因素⑵ 选用合适药物：窦速：βRB、维拉帕米。房颤降低室率： 强心苷。房颤转率维持：胺碘酮、奎尼丁。阵发性室上速：腺苷、维拉帕米。室速：利多卡因、胺碘酮。⑶ 个体化用药⑷ 注意用药禁忌和不良反应 动脉粥样硬化 他汀类；HMG-CoA还原酶抑制剂；阿托伐他汀、洛伐他汀等； 药理作用：⑴ 降脂作用：减少内源性胆固醇的合成，使血中胆固醇、LDL、apoB的量下降。⑵ 非降脂作用：增加NO改善内皮功能，抗炎、抗血小板、抗凝、促纤溶。 ADR：与吉非贝齐、氯贝丁酯合用可增加引起横纹肌溶解症的可能性。（拜司停事件） βBR在心血管领域的应用 hypertension：心肌的负性变作用，降低交感张力，血管平滑肌松弛。 CHF：在轻中度CHF应用，可延缓病情进展，一定程度上减缓心肌重构。 CHD：改善心肌缺血区血供、降低心肌耗氧量。 Arrythmia：用于交感神经亢进所致的房/室性心律失常。 ACEI在心血管领域的应用 Hypertension：„„ CHF：长期应用防止心机重构。 抗感染药物 一、抗微生物药物(antimicrobial drugs) (1) 抗感染药物：用以治疗各种病原体(细菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等)所致感染的各种药物。 抗菌药物：具有杀灭或抑制细菌的药物。 抗生素：由微生物合成的能产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。 抗菌药：由人工合成的具有杀灭或抑制微生物的药物。 化学治疗学(chemotherapy, 化疗) (2) 化疗目的 (2) 评价指标：a.抗菌谱 (antibacterial spectrum)：窄谱抗菌药与广谱抗菌药 b.抗菌活性 (antibacterial activity)：抑菌药与杀菌药；体外活性表达方式；最低抑菌浓度与最低杀菌浓度 c.化疗指数 (chemotherapeutic index, CI)：LD50/ED50或LD5/ED95 二、抗菌作用机制：1.抑制细胞壁的合成 ；2.影响胞浆膜通透性；3.影响胞浆内生命物质的合成：影响叶酸代谢；抑制核酸合成；抑制蛋白质合成；抑制细菌细胞壁的合成；影响叶酸代谢 三、细菌的耐药性 1、突变耐药性(固有耐药)：染色体遗传基因介导的耐药性，是代代相传的天然耐药性，比较稳定，其产生和消失与药物接触无关。 2、质粒介导的耐药性(获得耐药)：是细菌在接触抗生素后改变代谢途径而产生的抵抗抗菌药物不被杀灭的能力，所带的耐药基因通过转化、转导、接合及易位，在微生物间传播。几乎所有致病菌均可具有耐药质粒，对临床更具有重要意义。 3、质粒：是存在于胞浆中的环状双螺旋结构的DNA，携带具有遗传功能的基因成分，包括耐药基因。 4、常见固有耐药和获得耐药举例 a.青霉素G：肠道G-菌（固有耐药）；耐药金黄色葡萄球菌①产β内酰胺酶，②PBP亲和力下降（获得耐药）； b.羧苄青霉素：肺炎克雷白杆菌；耐药大肠杆菌①缺少porin蛋白1a②加强细胞膜屏障作用。 C.氨苄青霉素：铜绿假单胞杆菌；链球菌属；耐药流感杆菌、产β内酰胺酶； d.庆大霉素：链球菌属；耐药G-杆菌、产氨基糖苷灭活酶 ； 四、耐药性产生机理 1.产生灭活酶或钝化酶 ①β内酰胺酶：青霉素酶、头孢菌素酶、头孢呋新酶、金属β内酰胺酶(可由质粒介导，能快速传播)；几乎所有G-菌均可产生某些染色体介导的β内酰胺酶。 ②氯霉素乙酰转移酶：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、G-杆菌等产生，质粒所控制； ③氨基苷钝化酶：基本均由G-产生，多由质粒所控制。 2.细菌改变细胞外膜的通透性： 细菌细胞壁的屏障作用，阻止药物进入细菌抵达作用靶位。 机理：外膜的屏障作用与外膜(out membranes)的porin蛋白有关。 a.Porin蛋白组成充满水的传送通道；亲水性溶质如β内酰胺类抗生素易通过通道进入菌体； b.细菌改变外膜porin蛋白组成功数量而改变其通透性而产生耐药性。 porin蛋白1a的通透性>1b的通透性5~6倍 传送膜通道：1a成份>1b成份，通道开放；1b成份>1a成份，通道关闭。 3改变靶位蛋白 (1)细菌靶位蛋白的功能：维持细菌正常形态与功能。药物与其结合后，影响了细菌的形态、功能、分裂繁殖等，使细菌溶解死亡，发挥其抗菌作用。 (2)当①靶位蛋白与抗菌药物的亲和力降低，或②靶位蛋白数量发生改变，药物不能与其结合。 (3)β内酰胺类抗生素作用靶位：青霉素结合蛋白(pinicillin-binding proteins，PBPs) 机理： ①1个或数个PBPs对抗菌药物的亲和力降低； ②产生敏感菌所没有的新PBP（如PBP2’） ⑴其与抗生素亲和力极低； ⑵具有其它高亲和力的PBPs的功能，当其它高亲和力PBPs与抗菌药物结合时，PBP2’可取代其功能而使细菌不被杀灭。 4改变代谢途径:对磺胺敏感的细菌可改变叶酸代谢途径：①产生较多的对氨苯甲酸（PABA）或二氢叶酸合成酶；②直接利用外源性叶酸。 五、合理使用 1.基本原则：①病原学检查，严格掌握适应症：药敏试验； ②按照患者生理、病理、免疫等状态合理用药； ⑴新生儿：肝脏酶系发育不全，某些药物代谢酶分泌不足；血浆蛋白结合药物能力较弱，游离血浓较高；肾小球滤过率较低，β内酰胺类、氨基苷类等排泄较慢，t1/2延长； ⑵老年人：血浆白蛋白较低，肾功能亦减退，与青壮年相比，相同剂量时血浓较高， t1/2延长用药量宜小，并根据肾功能情况予以调整。 ⑶孕妇：肝脏易受药物损害。四环素→肝脂肪变性；链霉素、卡那霉素→可能使胎儿听神经受损； ⑷肝、肾功能减退时，可在体内蓄积而产生毒性。 肝功降低：避免使用主要经肝代谢和对肝脏有损害的药物。 肾功降低：根据t1/2决定给药间隔时间。 ③严格控制或尽量避免使用抗生素的情况： 病毒性疾病或估计为病毒性疾病者不宜用；发热原因不明者不宜用； 短期发热：病毒、肿瘤、肝炎、风湿病等。抗感染药不是解热药。 皮肤、粘膜等局部应用尽量避免。 ④注意药物相互作用和静脉应用的配伍 药物之间相互作用：影响疗效（杀菌药与抑菌药）、体内过程、毒副作用（头孢+氨基苷类）等。 配伍禁忌：使溶液变色、混浊或影响活性等。 2.抗菌药物的预防性应用 主要适应症（占用药总量30~40%)： ①风湿热患者：青霉素G，控制咽喉部溶血性链球菌，预防风湿热复发。 ②风湿性或先天性心脏病患者：拔牙、扁桃体摘除、口腔较大手术。预防感染性心内膜炎。 ③流脑流行时用磺胺药或其它药物预防。 ④战伤或外伤用青霉素G，预防气性坏疽。 ⑤结肠手术前后口服药物，预防肠道菌引起感染。 ⑥新生儿用抗菌药物滴眼，预防新生儿眼炎。 3.抗菌药物的治疗性应用 ①药代动力学：全身应用抗菌药物后(po, im, iv或iv gtt，口服不吸收除外) ⑴血浓高峰约在0.5~4 h后，迅速分布至全身各组织、体液中。肝、肾、肺等组织中浓度大多较高，约为血浓的50~100%。 ⑵部分药物与血清蛋白结合，无抗菌活性，不易通过屏障，但结合松驰、可逆，当游离药浓下降时渐释出。 ⑶口服吸收：吸收完全，可达90%以上：头孢氨苄，阿莫西林，利福平等。 与金属离子(Ca2+、Mg2+、Fe3+)等结合，吸收降低：四环素类。 胃酸破坏：青霉素G。 很少吸收(0.5~3%)：氨基苷类。 ⑷特殊分布： 脑脊液：磺胺药（磺胺嘧啶SD）。 前列腺：四环素类，大环内酯类等。 骨组织：林可霉素、克林霉素、磷霉素等骨中药浓较大。 胎儿：氨基苷类，副作用大。 ⑸代谢：喹诺酮类、大环内酯类、利福平等主要经肝脏代谢，肝功能受损时减量；磺胺类乙酰化代谢物溶解度降低。(6)排泄 尿：大部分经尿排出，尿中浓度高，可达血浓的数十至数十倍。氨基苷类、万古霉素，喹诺酮类尿中浓度高；丙磺舒抑制青霉素类从肾小管分泌； 粪：除口服不吸收者外，其它在粪便中浓度较低，进行肝肠循环者粪中排出较多。大环内酯类主要经胆汁排出，有肠肝循环。 其他：磺胺类自肾小管滤过排出和乳汁排出。 ②正确选用：根据抗菌谱、抗菌作用及常见感染性疾病的主要病原菌（见书）。 4.抗菌药物的联合应用 ①联合应用可能产生的各种结果 ⑴协同作用：合用结果好于累加(FIC<0.5) ⑵累加作用：联合的结果相当于相加的总和(FIC=0.5~1) ⑶无关作用：总的作用不超过联合用药中较强者（FIC=1~2） ⑷拮抗作用：合用结果较其中较强者差(FIC>2) FIC指数=甲药联合时的MIC/甲药单独时的MIC + 乙药联合时的MIC/乙药单独时的MIC 按照药物的作用性质，通常可以将抗菌药物分成四类： 繁殖期杀菌剂（快速杀菌剂）：如青霉素类； 静止期杀菌药：如氨基苷类； 快速抑菌剂（繁殖期抑菌剂）：如大环内酯类，氯霉素，四环素类等； 慢效抑菌剂（静止期抑菌剂）：如磺胺类。 常见的药物用药组合 ⑴ 杀菌剂+静止期杀菌剂：最佳组合，可产生协同作用。 前者破坏细菌细胞壁的完整性，有利于后者进入菌体内。如青霉素和庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎。 ⑵ 繁殖期杀菌剂+繁殖期抑菌剂： 一般情况下二类药物联合，可能产生拮抗。 在某些特定的情况下是可以的： 流行性脑膜炎单用青霉素疗效不佳时，加用氯霉素则可收到理想的治疗效果。 当院内感染是由于医用装置（如呼吸机的应用、静脉导管或气管插管等）所引起细菌的生物被膜病，则可先用14员或15员大环的红霉素、克拉霉素等去穿透细菌生物膜，再联用氟喹诺酮类药物或β-内酰胺类则可达到好的杀菌效力。 ⑶ 静止期杀菌剂+繁殖期抑菌剂： 应先用繁殖期抑菌剂，再用静止期杀菌剂，可收到二药相加或协同的疗效； 否则只能起单一静止期杀菌剂作用。 ⑷ 繁殖期抑菌剂+静止期抑菌剂： 可起到累加的效果。 ⑸ 繁殖期杀菌剂+静止期抑菌剂： 给药顺序：先给繁殖期杀菌剂，再给静止期抑菌剂，则二者联合用药为无关。 顺序反之，则可明显降低繁殖期杀菌剂的疗效。 ⑹ 慢效抑菌剂和繁殖期杀菌剂： 联合使用可能出现无关作用，但在治疗流行性脑膜炎时，青霉素和磺胺药合用可提高疗效。 ②联合疗法的协同机理 ⑴作用于同一机理的不同环节 序贯阻断：磺胺药与TMP，使病原体的叶酸代谢受到序贯阻断。 作用于不同结合点：氮卓脒青霉素→PBP2；其它青霉素→PBP3 ⑵细胞外膜渗透性改变 细胞壁渗透性改变 青霉素→细菌细胞壁合成受阻 氨基苷类→易于进入细胞 细胞膜渗透性改变 两性霉素B(多烯类)：损伤真菌细胞膜，使其它抗菌药物易于进入。 ⑶β内酰胺酶抑制剂 克拉维酸，舒巴坦等抑制β内酰胺酶，可使产酶耐药菌转而呈敏感。克拉维酸+羟氨苄青霉素。 ⑷抑制不同的耐药菌群 相互抑制或杀灭另一方耐药变异株，从而抑制耐药的产生或使其延迟出现。 抗结核病：对氨基水杨酸(PAS)、乙胺丁醇本身作用弱，与异烟肼，利福平合用可抑制或延缓结核菌对其的耐药性。 ③联合疗法的适应症 ⑴病因不明而又威胁生命的严重感染：采取标本后开始联合用药，待确诊后在调整用药。 ⑵单一用药不能控制的严重混合感染：如肠穿孔后的腹膜炎；创伤感染等。 ⑶单一抗菌药物不能有效控制的感染：如感染性心内膜炎；败血症。 ⑷较长期用药有产生耐药的可能者：如结核病；慢性尿路感染。 ⑸降低毒副作用：个别毒性较强的药物，联合用药后可减少用量，从而减少毒性反应。如两性霉素B与5-氟胞嘧啶；利福平和四环素。 (6)一般药物不易渗入感染部位：如中枢神经系统的感染。 联合应用时应尽可能分开使用，以免产生理化性配合禁忌，如庆大霉素与羧苄青霉素，不宜放在同一输液瓶中静滴。 六、联合用药的缺点 最明显的缺点是增加毒性反应的危险性。 同类药物的联合应用，除抗菌作用相加外，毒性也是相加的。如氨基苷类中同类药物联合应用常导致耳、肾和神经肌肉阻滞毒性的增强。 不同类别药物合用也可导致毒性的增强，如氨基苷类和头孢菌素类合用往往可导致肾毒性增强等。 杀菌药和抑菌药合用会使抗菌作用相互拮抗，因为抑菌药可抑制细菌的生长繁殖，而杀菌药只有在生长繁殖旺盛阶段才能充分发挥杀菌效应。 我国的药物不良反应约有三分之一是由抗菌药物引起的。 精神障碍临床用药 精神疾病的治疗可分为 主要治疗：包括精神治疗(Psychotherapy)和躯体治疗(Somatic treatment) 辅助治疗：包括工作、劳动、娱乐、体育等措施的康复治疗。 一、精神疾病的治疗原则 (一)综合治疗原则： 生物学治疗措施(如药物治疗或抽搐治疗) 心理学治疗措施(如精神治疗或行为治疗) 社会学治疗措施(如家庭治疗和环境治疗) 符合现代的生物-心理-社会的医学模式。 (二)持续治疗原则： 精神疾病多系慢性疾病，其治疗与康复需要相当长的时间，因此应有长期治疗计划。 包括急性或亚急性精神障碍，在症状缓解后的巩固疗效和防止复发等，都需要持续的医疗帮助。 (三)治疗个体化原则： 每个患者的生理情况、心理素质及其所处的社会环境各不相同，即使诊断相同，也要因人而异。 为每一具体患者制订出具体的治疗方案，并根据病情的变化及时调整治疗方案。 二、抗精神病药(Antipsychotic drugs)又称强安定药或神经阻滞剂(Neuroleptic)。是一组用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。 在通常的治疗剂量并不影响患者的智力和意识，却能有效地控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神症状。 (一)药理作用：抗精神病药的药理作用相当广泛，对神经系统的作用部位从大脑皮层直至神经肌肉接头，主要作用于脑干网状激活系统，边缘系统及下视丘。此外对循环、消化、内分泌和皮肤等系统也有影响。在神经递质方面有抗多巴胺、抗去甲肾上腺素、抗胆碱及抗组织胺等作用。 1、抗精神病药的主要治疗作用与其抗多巴胺作用有关。阻断了中枢神经系统的多巴胺D2受体。 1）抗精神病药的治疗作用主要影响了多巴胺的中脑—大脑皮质通路和中脑—边缘系统通路的结果。 2)影响了结节—漏斗系统通路，可导致内分泌和代谢的改变； 3)对黑质纹状体通路的影响导致锥体外系的副作用。 2、药物的镇静作用和控制精神运动性兴奋的作用与去甲肾上腺素的阻断有关。 3、其治疗作用还可能与药物对N—甲基转移酶的抑制，对需要K+、Na+离子激活的ATP酶的抑制及其对生物膜或膜泵的作用等有关。 (二)常用药物：常用的有吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、苯甲酰胺类和二苯氧氮平类。 1、双盲对照研究证明：只要剂量合适、疗程足，各种抗精神病药的治疗效果大致相仿。 2、在同一类别中的药物特点，如吩噻嗪类，不良反应也基本相仿。 3、药物的特点： 1)吩噻嗪类的氯丙嗪具有较强镇静作用、中等锥体外系副作用； 2)三氟拉嗪的镇静作用较弱、对淡漠退缩的作用较强，但较易发生锥体外系副作用； 3)硫杂蒽类的泰尔登有较强镇静作用和较弱的锥体外系副作用； 4)丁酰苯类的氟哌啶醇的镇静作用极弱，却易致锥体外系反应，治疗剂量低； 5)二苯氧氮平类的氯氮平和苯甲酰胺类的舒必利均少有锥体外系副反应，前者的镇静作用强，后者则弱，已成为仅次于氯丙嗪的常用药物。 根据常用治疗剂量又将抗精神病药分为两类： 高剂量(低效价)类：治疗剂量一般在100mg/d以上的药物，如氯丙嗪、泰尔登等； 低剂量(高效价)类：治疗剂量一般在几十毫克以内的，如氟哌醇、氟奋乃静等。 (三)临床应用 1.适应症：主要用于治疗精神分裂症和预防精神分裂症的复发，还用于治疗其它精神病性精神障碍。尤其适用于兴奋躁动、幻觉、妄想等阳性症状明显的患者，对抑郁、木僵、淡漠、退缩等阴性症状的疗效不明显。 2.禁忌症：严重心、肝、肾等脏器疾病、严重感染、重症肌无力及药物过敏者禁用。妊娠早期、年老体弱、白细胞减少症、青光眼易发生低血压反应者慎用。 3.选药：各种抗精神病药的治疗效果相仿。根据患者临床表现，参考药物对精神症状的作用谱，选择自己熟悉的药物，既往治疗效应与家庭中同病者的治疗效应均可作为选药的参考。 4.用药方法：合作者以口服为主，采取递增法逐渐加大剂量至治疗量，持续治疗数周，待病情稳定后再逐渐减少药量至维持治疗量(相当于治疗剂量的1/4～1/2)。维持治疗时要长一些，一般为2年。部分患者可能须终生服药。 对于兴奋、冲动、敌对的患者，应尽快让患者安静下来。一般选用镇静作用较强的药物，开始剂量要高一些。 以氯丙嗪为例，一般多从每日口服氯丙嗪50～75mg开始，以后每隔2～3天增加一次药时，如无严重副作用，可在1～2周内加至300～400mg/d，多者达600～800mg/d，持续治疗数周，待病情稳定后再逐渐减少药量至维持治疗量(相当于治疗剂量的1/4～1/2)。维持治疗时要长一些，一般为2年。部分患者可能须终生服药。 如症状严重，常予以肌肉注射氯丙嗪100～200mg/d，分2～4次注射，或将氯丙嗪100～200mg加入葡萄糖溶液中静脉滴注。但要特别小心低血压反应。 常用抗精神病药的作用谱 (四)药物的不良反应 抗精神病药可产生许多方面的不良反应，可因药物种类、剂量或患者的个体不同而异，但多数具有共同的不良 反应，有的在用药后短期内出现，也有的在长期用药后出现。 1.药物的抗胆碱能和抗肾上腺素能作用引起的不良反应有口干、视力模糊、便秘、尿潴留、心率加快、肥胖，月经紊乱及泌乳等。 2.神经系统症状：以锥体外系症状为突出。短期服药即可出现急性肌张力不全、静坐不能和类巴金森综合征；长期服药可致迟发性运动障碍。 ①急性肌张力不全(Acute dystonia)：多见于青少年，特别是带有氟基的抗精神病药尤易引起，多在服药数日内发生，表现为眼、面、口、颈、躯干肌的局部性肌痉挛所致的怪异表现，常见的有动眼危象、颈面征等。肌注氢溴酸东莨菪碱0.3～0.5mg后，症状可迅速缓解。 ②静坐不能(Akathisia)：发生率达20～40%，以中年女性为多，且多发生于用药的第2～3周，表现有烦躁不安，不能静坐或静卧、反复走动或原地踏步走，可伴有不自主运动。治疗同急性肌张力不全，亦可试用安定或心得安。 ③类巴金森综合征(Parkinsonian sydrome)：十分常见，以女性和老年患者易发生，以动作缓慢或者运动不能、静止性震颤及肌张力增高为特征。抗胆碱能药物有效。以上症状是可逆性的，如停药或减药后可消失。 ④迟发性运动障碍(Tardive dyskinesia):系长期大剂量服药抗精神病药引起的特殊而持久的锥体外系反应，一般在服药3个月才可能发生，发生率为15%～40%，女性多于男性患者。最常见的为口一舌一颊三联症(BLM综合征)重者可致构音不清、影响进食。亦可表现为肢体的不自主摇摆、舞蹈指划样动作、手足徐动或四肢和躯干的扭转等。治疗困难，除加强预防外，早期发现、早期处理尤为重要，有人使用左旋多巴作脱敏治疗，短期内症状加重，2～3周后停用，症状逐渐好转。目前尚无有效措施。 3.皮肤症状：为过敏所致常发生于治疗的第1～4周，一般表现为红色丘疹，开始于手与面等暴露部位，亦可扩及躯干，呈对称性分布，严重者发生疱疹，剥脱性皮炎、皮肤糜烂等。应立即停药。 4.肝损害：氯丙嗪等所致的胆汁郁性黄疸的发生率约为0.1%左右。无黄疸性肝炎较之更为常见。系过敏所致，停药1～2周可恢复，临床上应与传染性肝炎相鉴别。 5.消化系统症状：药物引起平滑肌肌张力降低。可致麻痹性肠梗阻，于长期过量服药时易发生。 6.心血管系统症状：体位性低血压较常见，多见于治疗初期，尤其是用药后第一周，与药物阻断了外周α肾上腺素受体有关。心动过速和心电图异常颇为常见，主要表现为S—T段压低、Q—T延长、T波增宽或倒置等，少数患者出现心律不齐或传导阻滞，宜停药并作对症处理。 7.造血系统的副作用较少见，药物所致粒细胞减少症的发生率为0.1%～0.7%，以氯氮平所致的比率为高，属变态免疫反应。早期诊断，及时处理，预后多数良好，严重者而又处理不当者可能造成死亡。 8.其它：恶性综合症(Malignant syndrome)是一种严重的副作用。多为大量服药后出现，表现有高热，震颤，肌强直，吞咽困难等锥体外系症状，心动过速、出汗，排尿困难、血压波动等自主神经症状，部分患者伴有意识障碍。病程急剧。 三、抗抑郁药(antidepressive drugs) 抑郁症是一种情感性精神疾患，以情绪低落，欲望低下为主要症状，有强烈自杀倾向。 病因：中枢神经递质中的儿茶酚胺和5－HT不足。 抗抑郁药是反映消除病理情绪低落、提高情绪。用以治疗抑郁症性疾病的精神药物。它不同于精神振奋剂，只能消除病理性抑郁情绪，并不提高正常人的情绪。 常见的抗抑郁药分类与代表药 及临床应用和副作用 (一)三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants, TCA)：常用药物有丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(Amitriptyline)、多虑平(doxepine)，氯丙咪嗪(Chlorimipramine)等，治疗剂量为50～200mg/d。 主要适用于内因性抑郁症及其它疾病中出现的抑郁症状。 严重心、肝、肾疾患和青光眼患者禁用，老年、孕妇、前列腺肥大及癫痫患者慎用。 TCA抗抑郁作用机理：TCA阻断胺泵、减少突触前膜对生物胺的再摄取，特别是减少去甲肾上腺素(NE)和5—羟色胺(5—HT)的再摄取，使突触后受体部位有效神经递质的浓度增高，起到抗抑郁作用。 TCA的镇静作用出现最早，继之为饮食和行为方面的进步，一般在2～4周后才出现情绪改善。应用时，采取剂量递增法，于取得治疗效应后，继续应用治疗剂量治疗4～6周，然后递减至半量维持治疗6个月。 TCA的副作用，以外周性抗胆碱能副作用为常见，如口干、便秘、视物模糊、排尿困难和体位性低血压，老年患者中可导致尿潴留，肠麻痹等。对血压的影响和对心脏的毒性较大，可引起心肌损害。还有诱发躁狂、双手细震颤及抗胆碱能性谵妄状态等副作用。 (二)单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitor，MAOI)是最早出现的抗抑郁药，主要通过抑郁制单胺氧化酶(MAO)，减少中枢神经系统内单胺类递质的破坏，增加突触间隙内的浓度，起到提高情绪的作用。由于MAOI的副 作用较多，抗抑郁效果不及TCA，近20年来已逐渐被TCA取代。 常用药物有苯乙肼(肼类)，从15mg每日2次开始，逐渐加量，最高日量为75mg；反苯环丙胺日用剂量为10～30mg。治疗期间应注意观察其抗胆碱能副作用和对肝脏的损害，有心血管、肝、肾疾病者忌用。服药期内不宜吃含酪胺较高的食物(如乳酪、鸡肝、啤酒等)，否则易产生高血压危象。 一般不与TCA合用，如需改用TCA时，应先停用MAOI 2周后，再开始服用TCA。 (三)四环类抗抑郁药(tetracyclica)代表药物是马普替林(maprotiline)疗效与TCA相似，但具有奏效快、副作用少、抗抑郁作用谱广等优点。因其对心脏毒性较小，病人对该药的耐受性较好，更适用于老年或已有心血管疾病的抑郁症患者。 马普替林亦称为NE再摄取抑制药(mono-amine uptake inhnbitor，MAUI) 用药方法同TCA，最高日量为200mg。 (四)选择性5－羟色胺重摄取抑制药(selective serotomin reuptake inhnbitor，SSRIs)代表药有：氟西汀(Fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)等。对5－HT摄取的抑制有高度选择性，使脑内突触部位5－HT浓度增加，而对其他单胺无影响，避免了三环类的不良反应。口服吸收好，生物利用度高。 四、抗震颤麻痹用药 概述：帕金森氏病 (parkinson disease，PD)： *慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。1817年，首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。 1、抗震颤麻痹药物的用药原则 1）、最小剂量，最佳效果： 小剂量开始，逐渐递增，通常以增加至既无副作用出现而症状改善约80%左右，或在获得最佳疗效后将剂量减少15~20%为宜。长期以此剂量作为长期维持剂量。 2）、早期若只有动作徐缓或轻度震颤、又不影响日常活动时，则暂延缓治疗。早期轻症病例一般以1种药物治疗为宜，对于晚期或重症病例也可以2种及多种药物并用。 3）、长期服药过程，虽然剂量不变，也会产生疗效减低或症状波动现象，故需根据症状改变程度及不良反应等情况，适当调整剂量。药效波动可调整口服药的次数和剂量，药效减低时，可加用其他抗PD药物。 4）、对药物反应和不良反应的个体差异性较大，需因人而异。 5）、长期服用药物，突然停药会导致症状急剧恶化加重；出现一般不良反应时，应逐渐减量或加服其他抗帕金森病药。 五、左旋多巴和卡比多巴联合用药的作用机理 L-dopa：属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。 卡比多巴：是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。不能通过血脑屏障，其作用是抑制外周L-dopa转化为多巴胺，减少L-dopa副作用和增强疗效。单独应用基本无药理作用。 与左旋多巴合用，提高脑内多巴胺的浓度，减少左旋多巴的用量。 联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效（增效） 2、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量（70~80%） 呼吸系统用药----平喘药 一、平喘药的用药目的，常用平喘药的分类，代表药物 目的： Achieve and maintain control of symptoms Prevent asthma episodes or attacks Minimal use of reliever medic No emergency visits to doctors or hospitals Maintain normal activity levels, including exercise Maintain pulmonary function as close to normal as possible Minimal (or no) adverse effects from medicine 分类及代表药物： 1）支气管舒张药： a、肾上腺素受体激动药：非选择性β受体激动药（异丙肾上腺素、肾上腺素、麻黄碱）、选择性β2受体激动药（沙丁胺醇、特布他林、克仑特罗、福莫特罗） b、茶碱类：氨茶碱、胆茶碱 C、M胆碱受体阻断药：异丙基阿托品 2）抗炎药： a肾上腺皮质激素：倍氯米松、氟尼缩松、布地萘德 b肥大细胞膜稳定药：色甘酸钠、奈多罗米 c炎症介质抑制剂：扎鲁司特、齐流通 二、COPD定义，常用治疗药物 COPD定义：COPD是以气道不完全可逆性气流受限为特征的疾病。气流受限呈进行性发展，伴有肺对有害颗粒或烟雾气体的异常炎症反应 。 药物：支气管扩张剂、糖皮质激素、疫苗、抗生素、粘液溶解剂 三、平喘药常用给药途径，理由 给药途径：Inhaled Route吸入途径 理由：与口服比较 口服：Slow onset of action； Large dosage used；Greater side effects； Not useful in acute symptoms. 吸入：Rapid onset of action; Less amount of drug used; Better tolerated; Treatment of choice in acute symptoms 消化系统用药 一、抗消化性溃疡药的治疗目标，常用溃疡药分类，代表药物 目标：平衡攻击性因子与防御或细胞保护的关系，以达止痛、促进愈合和防止复发的目的。 分类及代表药物： 1) 中和胃酸及抑制胃酸分泌药：氢氧化镁、三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸钙、碳酸氢钠等 2) 抗酸分泌药： H2受体阻断药：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁 胃壁细胞H+泵抑制药：奥美拉唑、兰索拉唑、拌托拉唑和雷贝拉唑 M胆碱受体阻断药：阿托品、哌仑西平 胃泌素受体阻断药：丙谷胺 3) 黏膜保护药：前列腺素衍生物（前列腺素E (PGE2)、前列环素(PGI2)）、硫糖铝、构椽酸铋钾 4) 抗幽门螺杆菌药：PPI为基础的方案（如奥美拉唑或兰索拉唑）、铋剂为基础的方案（如阿莫西林或克拉霉素） 二、胃肠动力药临床应用，代表药物，安全性研究进展 甲氧氯普胺（胃复安）：常用于包括肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐，对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍包括恶心、呕吐等症。不良反应：锥体外系反应、增加催乳素水平 多潘立酮（吗丁啉）：对偏头痛、颅外伤，放射治疗引起恶心、呕吐有效，对胃肠运动障碍性疾病也有效。 西沙必利：用于治疗胃肠运动障碍性疾病，包括胃食管返流、慢性功能性和非溃疡性消化不良，胃轻瘫及便秘等有良好效果。 西沙必利的不良反应：西沙必利出现的严重不良反应与用药不当有关 （用药剂量过大，心血管病人使用）。西沙必利通过肝脏药酶CYP3A4进行代谢。合并使用CYP3A4强抑制剂时，可出现和维持血药浓度高水平。葡萄柚也具有CYP3A4酶抑制作用，在服用西沙必利时应避免大量食用。 糖尿病临床用药 一、糖尿病的分型，胰岛素抵抗等概念 糖尿病：（diabetes mellitus)是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷导致的以慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征。导致碳水化合物、蛋白质、脂肪以及水和电解质代谢的紊乱。 糖尿病分型：1型糖尿病（T1DM）；2型糖尿病（T2DM）；特殊类型糖尿病；妊娠糖尿病（GDM） 二、糖尿病的成因及发病机制 （一）1型糖尿病 1型糖尿病的发生应具备: 易感基因和环境因素 在易感基因和环境因素的共同作用下诱发胰岛B细胞自身免疫引起胰岛B细胞损伤。 在环境因素中病毒感染是重要因素，病毒感染可直接损伤胰岛组织引起糖尿病，也诱发自身免疫反应导致糖尿病。 （二 ）2型糖尿病 1、遗传因素 2型糖尿病具有更强的遗传倾向(较1型更明显) 有糖尿病家族史的比无家族史的发病率明显增高，为后者的3~40倍。 糖尿病患者遗传给下一代的不是病的本身，而是遗传易发生糖尿病的体质。 单卵双生共显率(90～100％) 2、环境因素 （1）肥胖 ：肥胖常常是糖尿病的早期状态，是重要的诱发因素，特别是中心型肥胖，是决定糖尿病危险因素的一个重要原因。 （2）饮食： 饮食结构的改变，高脂、高热量、食物摄入的增加、营养过剩，成为糖尿病的发生因素。 3.体力活动减少：西方化的生活方式，上班路上缺乏体力活动，上班期间有自动化设施，业余时间看电视，家务劳动半自动化。 4.应激状态：随着社会发展人们承受的 应激机会增多，易使人情绪紧张、波动，造成心理压力。 三、糖尿病药物治疗目的及常见口服降糖药临床评价。 糖尿病药物治疗 原则：早期、长期、综合治疗和个体化治疗 目标：纠正代谢紊乱，防止和延缓并发症 1、胰岛素 2、口服降糖药主要有5类：磺脲类；双胍类；a葡萄糖苷酶抑制剂；噻唑烷二酮类；餐时血糖调节剂。 口服降糖药 针对胰岛素不足的药物 1、β细胞修复剂或再生剂 2、胰岛素制剂 3、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促泌剂（1）磺脲类药物（2）苯丙酸衍生物（3）氨基酸衍生物（4）类胰高糖素肽-1 针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） 2、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物 5、化学元素 针对葡萄糖产生过多的药物 1、α-葡萄糖苷酶抑制剂；2、糖异生抑制剂 常用口服降糖药的分类 促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂：磺脲类降糖药（SUs）；餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈） 促进外周组织增加葡萄糖利用的药物：双胍类（二甲双胍） 抑制肠道葡萄糖吸收的药物：α-糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（TZDs）：噻唑烷二酮类，双胍类 1、胰岛素促泌剂：通过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果 *SUs：临床使用已有数十年的历史，种类较多。SU是目前临床上用于治疗2型糖尿病的主要药物之一。 适应症：适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选 小剂量起步 餐前服用（餐前半小时） 剂量随血糖变化调整 可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用 禁忌症：1型糖尿病患者； 妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病； 2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿 病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。 副作用：低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高龄，饮酒，肝／肾疾病，多种药物互作用。 体重增加 其他不良反应 ：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血 小板减少，皮疹 对心血管系统的可能影响 ：影响缺血预适应 *餐时血糖调节剂 ：新型降糖药----那格列奈、瑞格列奈 适应症：正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者； 不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者； 不能固定进食时间的患者。 副作用：耐受性良好，对血脂代谢无不良影响； 仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重； 低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU则趋于晚上发生。 四、糖尿病治疗新进展 ? 1. ADVANCE(糖尿病和心血管行动）2008年美国糖尿病协会公布。规模最大的糖尿病治疗研究。20个国家，215个单位。以降低糖化血红蛋白值低于6.5%为治疗目标，评价强化血糖控制可否进一步减少各种心血管并发症。该研究1/3患者来自中国。 2.ACCORD(控制糖尿病心血管危险行动）美国国家心脏，肺和血液研究所，国立卫生研究院。分降压支，降脂支，降糖支三部分 ---心血管终点事件发生 3.UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）医学史上历史最长的研究—1977年开始到1997年，20年，从1997年到2007年为期十年的随访。常规血糖控制和强化血糖控制两种方式对存活率的影响 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：两个紧密相关的机制（图见PPT15） 胰岛素抵抗时，患者会出现高胰岛素血症→是造成β细胞功能衰竭的主要原因，是胰岛抵抗的机制之一。 如果胰岛抵抗的同时，伴有胰岛功能障碍，会出现临床高血糖 高胰岛血症→还会造成体重增加，进一步加重胰岛素抵抗。 2型糖尿病发病机制： 遗传（糖尿病相关基因） ↙ ↓ ↘ 正常→胰岛素抵抗→胰岛素分泌↓→2型糖尿病 ↖ ↑ ↗ 环境（肥胖，饮食，活动） 临床表现 糖尿病可以表现为“三多一少”。即多尿、多饮、多食和体重减轻。 1型糖尿病患者三多一少症状明显。 2型糖尿病患者起病缓慢，症状相对较轻甚至缺少症状。有的仅表现为乏力，有的出现并发症后促使其就诊，如视物模糊、牙周炎、皮肤感染等。 糖尿病并发症的分类 急性：酮症酸中毒；高渗性昏迷；乳酸性酸中毒 慢性：1、大血管：冠心病；脑卒中；外周血管病 2、微血管：糖尿病肾病；视网膜病变；神经病变 胰岛素 胰岛素在糖尿病治疗中所发挥的作用是其他任何药物不可比拟的。 酸性蛋白质，56KD，由A、B两条链组成。 目前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。 【药理作用】 （1）对代谢的影响 ①糖代谢：胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。 ②脂肪代谢:促进肝脏合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，减少脂肪酸和酮体的生成。 ③蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解； （2）促细胞生长作用：与胰岛素样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用 【作用机制】胰岛素＋胰岛素受体α亚单位→酪氨酸蛋白激酶→→→第二信使（磷脂肌醇系统）→细胞效应 【胰岛素的来源】动物（猪或牛）胰岛素；半合成人胰岛素：与人 胰岛素结构完全一样；人胰岛素；人胰岛素类似物：速效和超长效胰岛素 【人胰岛素较动物胰岛素的优点】免疫原性小；过敏反应少；生物效价较高；副作用少 【胰岛素治疗的适应症】 1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病 对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者 严重并发症或伴发症、围手术期及感染应激等 对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗 【胰岛素治疗的方法】：补充治疗和替代治疗 使用原则：个体化，从小剂量开始（皮下） 1 型糖尿病：替代治疗 2型糖尿病：补充治疗或替代治疗 若口服降糖药物转为胰岛素替代治疗，初始剂量应减少。 联合胰岛素治疗（NPH)：初始剂量则更小。 恶性肿瘤临床用药 一、细胞增殖动力学 （一）细胞增殖周期 G1期：DNA合成前期 S期：DNA合成期 G2期：DNA合成后期 M期：有丝分裂期 G0期：静止期。一部分细胞处于G0期，对各类药物均不敏感。肿瘤复发的根源。 （二）药物根据增殖周期分类 1.细胞周期非特异性药物(CCNSA):直接作用于DNA，或影响复制与功能。 2.细胞周期特异性药物(CCSA): 只作用于某一期。 二、(三)药物分类及作用特点 1.CCNSA： （1）作用起效快，作用强，能迅速杀死癌细胞； （2）剂量反应曲线接近直线，杀伤能力随剂量增加而成倍增加；在影响疗效的浓度（C）和时限（T）关系中，C是主要因素； （3）宜静脉一次性大剂量给药（静脉推注）； （4）对正常细胞毒性较大。 2.CCSA： （1）作用起效较慢，作用较弱，需一定时间才能发挥杀伤作用； （2）剂量反应曲线呈渐近线，小剂量时类似直线，达到一定剂量时呈平台；在影响疗效的浓度（C）和时限（T）关系中，T是主要因素； （3）宜缓慢滴注、肌注、口服。以维持一定时间的有效血浓； （4）对正常细胞毒性较小。 化疗效果与肿瘤细胞的数量有关 化疗药物遵循一级动力学规律，一定剂量的有效药物杀灭一定比例（而不是一定数量）的肿瘤细胞。 三、生物反应调节剂（免疫疗法） 1）生物反应调节剂遵循零级动力学规律。一定的免疫活性细胞或中间物质消灭一定数量的肿瘤细胞。 2）现有的免疫治疗方法只能在残存肿瘤细胞数量很少条件下发挥作用，多作为辅助手段。 3）积极寻找能促进、加强机体免疫功能的方法，使治疗水平达到107~8，提高治愈率。干扰素、白介素－2、集落刺激因子等。 局部概念和全身性疾病 局部：某些肿瘤（实体瘤）早期肿瘤小又局限，极少发生转移，如皮肤基底细胞癌。 局部治疗：手术、放疗、化疗等。早期发现可根治。 全身疾病：诊断建立时，肿瘤细胞>109。如：绒毛膜上皮癌、骨肉瘤、小细胞肺癌白血病等。 许多广泛性肿瘤，诊断时已具有微小转移灶，但仍误认为早期局限性肿瘤，手术及放疗后复发。首选化疗。 （二）化疗药物的应用方法 1. CCNSA:在最大耐受剂量下采用间断大剂量给药，以期最大限度杀伤肿瘤细胞而给骨髓及其它正常组织以恢复机会。并易诱导耐药性产生。 环磷酰胺(CTX)：给药总量相同时，每9天给药一次，比每天给药的治疗指数(TI)高几倍。 氟脲嘧啶(5-Fu)：每天给药分几天给完，将引起严重毒性；24小时内给完，则毒性降低。 2. CCSA:尤其是治疗白血病时，持续小剂量给药为好，因为当细胞进入敏感期时可发挥作用。 （三）每个治疗周期长短的设计 一般主张至少应包括几个细胞增殖周期。 1.增殖周期时间短的肿瘤(其生长比例较大)： 一个增殖周期内反复应用抗肿瘤药2~3次，疗效明显增加，因为药物对周期时间短的肿瘤可以大量杀伤肿瘤细胞，而相对正常细胞的毒性不大，可以达到安全缓解，甚至治愈。 2.增殖周期与正常细胞相近的肿瘤： 疗程安排很难避免毒性，疗效较差。 四、联合化疗 1.联合化疗中应包括两类以上作用机制不同的药物 常用CCNSA和CCSA配合。作用机制不同，可使药效相加。 2.联合化疗中各药毒副作用不同 毒副作用不加重，提高正常细胞的耐受性。 药物数量一般3~4个最好，太多并不一定能提高疗效。 3.提高疗效的方法 ①序贯疗法 ⑴先给CCNSA，杀灭大量肿瘤细胞，残存非增殖细胞(G0)进入细胞增殖周期； ⑵再给CCSA，大量杀灭进入增殖周期的肿瘤细胞。两者交替使用，可反复多次。 ②有效的具有“同步化”作用的药物 具有“同步化”作用的药物，在大量杀灭其敏感时相细胞的同时，还阻止了细胞从某一时相进入另一时相，使细胞在某一时相暂时性蓄积。当这种阻止作用一旦解除，细胞同步进入下一时相，此时给予对这一时相具有杀灭作用的药物，可明显增加疗效。 五．肿瘤细胞对药物的抗药性(化学抗拒)：单一使用抗肿瘤药，易产生癌细胞的抗药性或对该种抗癌药不敏感。联合用药可克服。 ①对抗肿瘤药摄取减少(氨甲喋呤，柔红霉素)； ②组织中激活成活性药物的酶减少(阿糖胞苷，5-Fu)； ③增加其它代谢途径(抗代谢抗癌药)； ④迅速修补药物引起的病损(烷化剂)； ⑤减少受体数量(激素类药物)：向下调节。 肿瘤化疗的适应症 (一)敏感的恶性肿瘤 白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌等作为首选，化疗效果好。 (二)肿瘤已扩散，不能用手术根治 肿瘤如对化疗敏感，可使之缓解。缓解后临床可无症状，肿块消失，但如此时不予以继续治疗，则大多数病人复发。因此缓解后可用其它治疗方法巩固或维持治疗。 (三)辅助治疗 六、微小转移灶：在肿瘤生长早期(<3mm时)或手术切除、放疗后原发肿瘤消失，此时未显示转移，无淋巴结肿大，但微小转移灶已存在。 1.细胞生长比例高，对化疗敏感；此时即使化疗对原发病灶无效，仍可消灭微小转移灶而发挥作用； 2.小转移灶中，血流量相对大，有利于抗癌药接触癌细胞；大块肿瘤中，中心部分往往发生缺血性坏死，药物接触癌细胞亦少； 3.此期病人身体情况往往较好，对抗癌药的剂量耐受较好，可接受大剂量，有利于全歼体内剩余癌细胞。 七、抗肿瘤药物的不良反应 (一)骨骼抑制及淋巴-网状内皮系统抑制 1.抗肿瘤药常抑制骨髓，使淋巴细胞、粒细胞及血小板等减少。正常骨髓造血细胞对细胞毒药物十分敏感而导致发生白细胞减少症。 治疗急性白血病时，有必要清扫骨髓中的恶性细胞；而治疗其它肿瘤时，骨髓抑制作用较轻微。 骨髓干细胞的损害不允许超过102，可采用间歇疗法。 2.骨髓抑制是最主要的剂量限制因素 延长疗程之间的间歇时间优于减低剂量。 3.对免疫系统的抑制作用持久 在大剂量及较长时间使用抗癌药后，停药后体内免疫功能的损害长达3年之久。 出现骨髓抑制时，所推荐抗癌药的减量方案 (二)对受精影响及致突变作用 1.治疗期抑制男女性功能； 2.由于致突变作用，应避免怀孕； 3.停经：药物直接作用于卵巢或其它内分泌器官； 4.精子数量剧减及畸形(尤其是烷化剂)，停药后几年甚至终身不育。 (三)致癌作用：接受抗癌药治疗后，能引起第二种癌症发生。在治疗4年后，与正常人相比，发生第二个癌症的可能性增加20~30倍。 1、长期使用环磷酰胺(CTX)：易患膀胱癌； 2、雄激素：肝癌； 3、胎儿期母亲使用合成的女性激素，女婴出生后至青年期：阴道癌。 4、其它药物：氯霉素、保泰松：抑制骨髓(再障，白血病)非那西丁：肾盂的过渡细胞癌 (四)呕吐：常可致严重呕吐，如氮芥、顺铂、阿霉素、甲氮咪唑等。 治疗：氯丙嗪、灭吐灵、奥旦司琼、阿扎司琼等。 (五)其它副作用 1.肠粘膜、口腔粘膜：腹泻、口腔溃疡； 2.毛囊：脱发； 3.伤口愈合迟缓：抑制蛋白质等的合成； 4.尿酸盐性肾病：多见于急淋、淋巴瘤等，二者对化疗敏感，癌细胞迅速死亡释放出大量嘌呤及嘧啶等所致。 （六）抗肿瘤药物具有的一些特殊不良反应 博来霉素：肺纤维化； 顺铂：肾毒性、耳毒性、外周神经病变； 环磷酰胺：出血性膀胱炎； 阿霉素：心律失常、心肌病； 氟尿嘧啶：皮肤着色； 氨甲喋呤：肝损害； 长春新碱：外周神经病变、自主神经病变。 免疫系统用药 一、自身免疫疾病：自身免疫疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。 免疫排斥反应：一般是指移植术后,受者免疫系统可识别移植物抗原并产生应答,移植物中免疫细胞也可识别受者抗 原组织并产生应答 特异性免疫应答： 定义:抗原特异型淋巴细胞对抗原分子的识别、自身活化（或失去活化潜能）、增殖、分化和产生免疫效应的全过程。 特点:特异性识别,特异性记忆.淋巴结、脾脏等外周免疫器官是免疫活性细胞接受抗原刺激发生免疫应答的主要场所。 免疫应答三个阶段：感应阶段；增殖和分化阶段；效应阶段。 非甾体抗炎药： 1、非甾体抗炎药的作用机制： 1）膜磷脂的代谢途径： 细胞膜磷脂 ↓磷脂酶A2 花生四烯酸→（5-脂氧化酶）→白三烯LTS NSAIDs→↓COX PGF12←（合成酶）←环内过氧化物（PGG2、PGH2）→（合成酶）→血栓素TXA2 ↙ ↓ ↘ 支气管平滑肌舒张 PGE2 使支气管平滑肌收缩 维持肾脏、血小板的正常功能 PGF2 发炎、疼痛 抑制胃酸分泌、维护胃粘膜 2）环氧酶（COX）的作用机制 非特异性COX抑制剂和特异性抑制剂： 非特异性：非特异性COX 抑制剂一般分子略小，易于通过COX-1或COX-2 的开口进入通道，与120 位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用。 特异性：特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的COX-1 通道，故而不能对其产生抑制作用。 但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的COX-2 通道，不仅能与120 位的精氨酸残基建立氢键， 而且其带有特殊基团的侧链还能伸入523位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，故而仍能对COX-2产生抑制作用。 非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的； 特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆的。 3）NSAIDs对COX的选择性作用： 对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。 IC50（COX-2/COX-1） 将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示； 比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大； 比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。 4）对脂氧酶的影响： 5）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用 四、NSAIDs临床应用现状？ 非甾体抗炎药的临床应用 1、抗炎 、解热和镇痛作用 1）解热作用：特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同） 机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质） 2）镇痛作用：中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。 3）抗炎作用：PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用 2、在其他方面的临床应用 1）对肿瘤的防治作用：NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用。与其他抗肿瘤药物有协同作用 机制：抑制PGS的产生；诱导肿瘤细胞的凋亡 2）脑和Aizheimer病（AD）：Alzheimer 病为常见的老年性退行疾病，以识别、记忆功能衰退为主要症状的痴呆性疾病；主要病理变化是β- 淀粉样蛋白的斑块沉着，后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激COX-2高表达； 在病程早期COX-2的数量与β- 淀粉样蛋白的沉着呈现相关，所以选择性COX-2抑制剂将在Alzheimer 病的防治 中占有一席之地；COX-2在大脑信号转导过程和某些基因调控也发挥着重要作用。 3）防治心血管疾病：临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态。 机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的COX，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续合成新的COX，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹林可减少对内皮COX及PGI2的影响。 二、非甾体抗炎药的不良反应及相关机制 1、胃肠道损害 临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。 出血相关的高危因素, 即:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等 。 机制：主要是抑制前列腺素的合成 1）PG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用 2）PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血 3）白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性 4）NSAIDs一类弱酸性药物,在以非解离方式透入上皮细胞后,解离成离子形成为氢离子障(trapping of hydrogenion) ,加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与,最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。 预防措施：在使用NSAIDs时并用外源性PG类药物，如米索前列醇等； 同时应用H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等； 选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制剂； 开发和应用选择性抑制环氧化酶－2（COX-2）的NSAIDs。 2、肾损害 临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。 高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。 临床使用注意：合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；使用剂量不易过大，应个体化用药；用药过程中要监测肾功能，发现Ccr下降则立即停止用药。 3、肝损害：大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。 大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎； 长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为1％－2％。 对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制：对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢，转变成N－乙酰－对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。 4、变态反应 主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。 哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的2/3，一般在用药后20min内出现，症状与一般哮喘相同，30－50岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。 5、其他不良反应 抑制血小板聚集，使出血时间延长，但只有阿司匹林引起不可逆反应； 阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；NSAIDs致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致； 多数NSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎； 其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。 阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸（acety1 salicylic acid） [药理作用及临床应用] 1．解热镇痛及抗风湿 ：常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。 大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好， 是临床首选药之一。 2．抗血栓形成 小剂量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓） 2．凝血障碍 本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原（Vit k对抗）。 3．过敏反应 少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，罕见“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。 4．水杨酸反应 剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。 5．瑞夷(Reye)综合征 国外报道，病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林有发生Reye综合症危险，表现严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。 三、对选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究 选择性COX-2抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！ 选择性COX-2抑制剂和心血管事件的相关性 非甾体类抗炎药（NSAIDs）在心血管方面安全性的评价也越来越引起重视，现在研究发现NSAIDs特别是特异性环氧合酶COX-2抑制剂能显著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病)的发病率。 可能的作用机制： COX-2特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象；相反，由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。 结论：罗非昔布和塞来昔布在心血管安全性上存在显著的差异！ 2004年9月30日，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”（罗非昔布）实施全球召回。 人们对COX-2特异性抑制剂的认识还远远不够，在COX-1与COX-2的关系上也有争议； 研究表明，COX-1也参与炎症反应，而COX-2对维持肾脏功能有重要意义； COX-2还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。 五、2011年诺贝尔生理医学奖意义： 1、今年的诺贝尔奖得主发现了激活免疫系统的法则，改变了我们对于免疫系统的认识。 2、Bruce Beutler和Jules Hoffmann发现了可以识别微生物的受体蛋白，它能激活先天性免疫（身体免疫反应的第一步）。Ralph Steinman发现了免疫系统中的树突细胞及其对获得性免疫所具有的独特的激活与调节能力。获得性免疫属于机体清除微生物的免疫应答的后期阶段。 3、3位诺奖得主的发现揭示了先天性和获得性免疫应答是如何激活的，让我们得以更深入地了解免疫相关疾病的发病机制。他们的工作为感染、癌症、炎症性疾病预防与治疗的发展开辟了新途径。 名解 临床药理学（clinical pharmacology）：是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。 药物动力学（又称药物代谢动力学，pharmacokinetics, PK）是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。 临床药物动力学（clinical pharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。 饱和动力学过程 ( Michaelis-Menten kinetics )：dc/dt=-Vmc/(Km+c) Km为米氏常数，Vm为最大速率 当Km>>c时，即在低浓度时，M-M式可简化为：dc/dt=-Vmc/Km这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相于于一级动力学。 当c>>Km时，即在高浓度时，M-M式可简化为：dc/dt=-Vm表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。 表观分布容积（Vd)：当血浆和组织内药物分布达平衡时，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积，即体内药量与血药浓度的比值。Vd=X/C 肌酐清除率（Creatine Clearance,CLcr）:肾脏在单位时间内把一定体积血浆中的肌酐完全清除的血浆体积数。内源性肌酐清除率是反映药物排泄的肾功能指标。CL=KVd 清除率Cl＝(dx/dt)/c＝kx/c＝k/Vd：指单位时间内有多少体液或血浆中的药物被完全清除。 消除速率常数：单位时间内体内药物消除的速率。 生物利用度：指药物被机体吸收的程度和速度。绝对生物利用度，以iv给药作对照；相对生物利用度，以标准制剂作对照。 生物等效性评价不同厂家，或同一厂家的不同批次的同一药品能否产生相同的生物效应的指标。可通过生物利用来评价生物等效性。 击中就发动药物（hit and run drugs）：有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。如：利血平、抗肿瘤药等。 首过效应：指某些药物经胃肠道给药在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原型药量被减少的现象 靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指．．．．．．．标。是药物治疗的中间性终点。 ． 靶效应：药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中间的治疗指标。 TDM treatment drug monitoring 治疗药物监测：是在药代动力学原理的指导下，应用现代的分析技术，测定血液中或其他体液中的药物浓度，用于药物治疗的指导与评价 。 临床试验操作规程（SOP):为了有效实施和完成临床试验具体操作而制定的标准和详细的书面规程。 药物临床试验质量管理规范（GCP):是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计，组织实施，监察，稽查，记录，分析总结和报告。 单基因遗传：由一对等位基因变异而产生的遗传改变。特点：家族性强、在人群中分布特点呈不连续的多峰曲线。如异烟肼。 多基因遗传：由位于一个或多个染色体上的二或二对以上的非等位基因共同决定遗传特性。 药物后作用：血中药物消除后，药效仍能保持一段时间。 心力衰竭（heart failure）是各种原因引起的心肌舒缩障碍，导致心输出量不能满足机体需求的一组临床综合征。充血性心衰是其中最主要的一种。 慢性或充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病（冠心、高心、肺心、风心、心肌病等）的终末阶段，当静脉回流足够的情况下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织需求的一种临床或病理综合征。 心衰病人运动耐量下降，寿命缩短。 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS，以下简称动粥）是一种主要侵犯主动脉、冠状动脉及脑动脉等大中动脉的全身动脉系统疾病，是常见的心、脑血管疾病的病理基础。在血压突然升高等一些因素的作用下，粥样斑块处就可破裂出血，或形成血栓堵塞血管，如发生在冠状动脉，则造成心肌梗死，如发生在脑血管，则形成出血性中风或缺血性中风。 冠脉狭窄为偏狭窄，开始为新月形，狭窄<50%为轻度，对供血影响不大，无明显症状；狭窄50%-70%为重度，供血大减，可出现心绞痛。若管腔被血栓迅速阻塞，可产生急性心肌梗死。 冠脉痉挛亦导致缺血性心脏病，可造成心绞痛（如变异型心绞痛），甚至心肌梗死。 劳累性心绞痛：由体力活动、情绪激动、寒冷或其他增加心肌需氧量的活动诱发。又分为三种：稳定型心绞痛（stable angina）：为最常见的一种类型。病情稳定一个月以上，静息时无症状，在劳累或情绪激动时发病，病情稳定，有规律性。心电图改变主要有S-T段压低，T波低平倒置等。初发劳累性心绞痛：劳累性心绞痛病程在一个月以内。恶化型劳累性心绞痛：同等程度劳累所诱发的心绞痛发作次数、严重程度及持续时间突然加重。 自发性心绞痛包括变异型心绞痛（variant angina），较少见。主要由冠脉痉挛所致，在休息静止时发作。其特点为发作与心肌需氧量增加无明显关系，时间较长，程度较重，且不易为硝酸甘油缓解。心电图主要表现为S-T段抬高。 不稳定型心绞痛：包括初发劳累性，恶化型，及自发性心绞痛，易发生心肌梗死。 高血压是以体循环动脉血压升高为特征的疾病或症状，是一种常见的病理综合征。由于正常人的血压可受各种因素的影响，在较大的范围内进行波动，而且随着年龄的增长而增高，因此正常血压与高血压之间的界限划分比较困难，二者之间并无绝对的界限。 原发性高血压也称高血压病，是一种病因尚未明确,以动脉血压长期升高为主要表现的疾病。约占90以上。高血压病的发病率在我国已超过10%。 继发性高血压也称症状性高血压，是某些疾病的一部分表现,如肾炎、肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、皮质醇增多症、原发性醛固酮增多症、主动脉缩窄性病变(上肢血压增高而下肢血压降低)等。 缓进型高血压或称良性高血压 (>95%)，起病隐匿,病程进展缓慢，达二三十年以上。对心、脑、肾等靶器官的损害 缓慢进行，不易觉察。 急进型高血压或称恶性高血压 ，病情严重，发展迅速，舒张压持续在130~140 mmHg以上，常于数月至1~2年内发生肾、脑、心并发症而死亡。 后除极：指一次动作电位中，在复极过程中再次发生的一种除极。 早后除极：是由于动作电位时程延长，使一个除极化落在上一个的复极化二三期间 迟后除极：发生在复极四相中。 折返：指心脏的折返激动。是造成心率失常的原因之一。 抗感染药物：用以治疗各种病原体(细菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等)所致感染的各种药物。 抗菌药物：具有杀灭或抑制细菌的药物。 抗生素：由微生物合成的能产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。 抗菌药：由人工合成的具有杀灭或抑制微生物的药物。 突变耐药性(固有耐药)：染色体遗传基因介导的耐药性，是代代相传的天然耐药性，比较稳定，其产生和消失与药物接触无关。 质粒介导的耐药性(获得耐药)：细菌接触抗生素后改变代谢途径而产生的抵抗抗菌药物不被杀灭的能力，所带耐药基因通过转化、转导、接合及易位，在微生物间传播。几乎所有致病菌均可具有耐药质粒，对临床更具有重要意义。 质粒：是存在于胞浆中的环状双螺旋结构的DNA，携带具有遗传功能的基因成分，包括耐药基因。 肿瘤：在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物。常以局部肿块表现。 抗药性(化学抗拒)：单一使用抗肿瘤药，易产生癌细胞的抗药性或对该种抗癌药不敏感。联合用药可克服。 精神药物(Psychotropic drug)是指能改善病态的精神活动，又不影响正常精神活动的药物。精神药物主要作用于边缘系统、间脑和脑干，对觉醒的影响较少，能选择性地对抗各类精神症状。以往分为强安定剂(Major tranquilizers)和弱安定剂(Minor tranquilizers)两大类。现在国际上通用分类为：抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂药和抗焦虑药。抗精神病药(Antipsychotic drugs)又称强安定药或神经阻滞剂(Neuroleptic)。是一组用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。在通常的治疗剂量并不影响患者的智力和意识，却能有效地控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神症状。 抑郁症是一种情感性精神疾患，以情绪低落，欲望低下为主要症状，有强烈自杀倾向。抗抑郁药是反映消除病理情绪低落、提高情绪。用以治疗抑郁症性疾病的精神药物。它不同于精神振奋剂，只能消除病理性抑郁情绪，并不提高正常人的情绪。 帕金森氏病 (parkinson disease，PD)：慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。1817年，首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。 躁狂症：兴奋，多话，多动，直至发生躁狂行为。 电抽搐治疗(Electric convulsive therapy,ECT)又称电休克治疗 (electric shock therapy,EST)。是在安全范围内使一定量的电流通过大脑，引起意识丧失与痉挛发作以治疗精神疾患的方法。 胰岛素治疗(Insulin therapy)是给患者肌肉注射一定剂量的普通胰岛素，致机体出现一系列低血糖反应，达到治疗目的的一种治疗方法。 胰岛素昏迷疗法(insulin coma therapy,ICT)又称胰岛素休克疗法，在30年代中期至50年代初期曾盛极一时。由于疗效不比精神药物更好，操作技术复杂，治疗期长，费用昂贵，还可能发作严重或致死的并发症，致使ICT的应用已越来越少。 改良胰岛素治疗(modified insulin therapy)又称胰岛素低血糖疗法(insulin hypoglycemic therapy)。方法基本同ICT。 精神外科(psychosurgery)是指应用神经外科的手术方法治疗某些精神疾病的精神症状。开始于本世纪30年代，额叶白质切断术曾广泛地应用于欧美各国，以较广泛地切断额叶白质的方法治疗顽固的精神分裂症，虽经改良，终因手术损伤较大、效果不持久，并发症较多及精神药物的问世，而逐渐被药物治疗所取代。至70年代，立体定向手术方法的引入用电凝、冷凝、激光代替手术刀，精神外科治疗的应用才有所回升。 精神治疗(Psychotherapy)又称心理治疗，是用心理学的理论和方法帮助患者了解发病因素解除情绪障碍、矫正行为，达到治疗目的的一种方法。 糖尿病（diabetes mellitus)是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷导致的以慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征。导致碳水化合物、蛋白质、脂肪以及水和电解质代谢的紊乱。 自身免疫疾病：自身免疫疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。 免疫排斥反应：一般是指移植术后,受者免疫系统可识别移植物抗原并产生应答,移植物中免疫细胞也可识别受者抗原组织并产生应答 特异性免疫应答抗原特异型淋巴细胞对抗原分子的识别、自身活化（或失去活化潜能）、增殖、分化和产生免疫效应的全过程。 抗原（antigen，Ag）刺激机体免疫系统产生免疫应答，并能与其产生的抗体和/或致淋巴细胞体内或体外发生特异性结合的物质。 免疫佐剂凡能增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的物质。 免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）抗体—机体免疫系统受抗原刺激后产生的一类能与相应抗原发生特异性结合的球蛋白，抗体存在于血清、淋巴液、外分泌液中，抗体介导的免疫称为体液免疫。 疾病调修药(disease modifying drugs，DMDs)疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。 消化性溃疡(胃、十二招肠溃疡)是全球性的慢性消化系统疾病，发病率约10％。认为是攻击性因子(胃酸、目蛋白酶的分泌、幽门螺杆茵感染)与防御或细胞保护(粘液分泌、重碳酸盐分泌、前列腺素的产生)失衡所致。药物治疗的战略是平衡二者关系，以达止痛、促进愈合和防止复发的目的。 因篇幅问题不能全部显示，请点此查看更多更全内容