抗生素合理应用

（一）从PK/PD角度谈抗菌药物的合理应用

首都医科大学武宣医院 王晶

患者、细菌、抗菌药物三者组成特殊的铁三角关系，是临床应用抗菌药物的基本原理。抗菌药物是一把双刃剑，对患者有一定的毒副作用，所以临床医生要了解患者、细菌、抗菌药物三者的相互关系，尤其是抗菌药物对细菌的作用，药效动力学，以及药物在患者体内的代谢过程。

一、基本概念

（一）药效动力学

药效动力学是研究药物剂量对药效的影响以及药物对临床疾病的效果。

（二）药代动力学

药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科，即机体对药物的处理过程。掌握药代动力学和药效学的知识，最主要的目的是确定有效的给药方法，达到最佳的疗效，避免毒副作用和细菌耐药。

（三）MIC

最低抑菌浓度。

（四）MBC

最低杀菌浓度。

（五）PAE（抗菌素后效应）

细菌与抗菌药物短暂接触后，当药物浓度下降或低于最低抑菌浓度或消除后，细菌的生长仍然受到持续抑制的效应，称为抗生素后效应。

二、抗生素作用的过程和评估

幻灯 7 的图片 是药代动力学的模式图。无论是经血液或胃肠道进入体内的药物，首先要进行吸收。经胃肠道的药物进入胃后，吸收、入血，通过血液循环，进入肝脏，在肝脏代谢后，部分进入血液，部分通过胆囊，进入胆汁、胃肠道，通过粪便排泄出体外，进入血液中的药物代谢产物大部分具有水溶性，通过肾脏排泄。直接入血的药物，在血管进行分布，进入肝脏，在肝脏进行代谢，有些药物可以通过胆汁、胃肠道排泄，部分药物经过肾脏、尿路排泄。

（一）吸收

一般所指的吸收，主要是经口服给药。生物利用度是了解药物经口服给药后吸收程度的重要参数。如诺氟沙星的生物利用度是30% - 40%，即口服的诺氟沙星，经血液进入体内的浓度只有30% - 40%。生物利用度越高，口服吸收效果越好。左氧氟沙星及莫西沙星基本都可以替代静脉给药。

（二）药物的分布

我们希望药物能达到感染的部位。以抗生素对脑脊液的穿透能力为例，在没有脑膜炎

的情况下，氯霉素的穿透率大于50%，甲硝唑达到100%，后者对于中枢神经系统感染作用较好。也有一些抗生素，只有在脑膜炎症时，穿透力较好，如青霉素、头孢他啶的穿透率为23% - 37%，碳青霉烯、喹诺酮为20% - 30%。有些抗生素，如氨基糖甙类、大环内酯类，即使有脑膜炎，穿透能力依然很差，这样的药物不能作为中枢神经系统感染的药物。

三、如何选择抗菌药物

（一）根据药物吸收的程度和速率

如果是轻中度感染，口服容易吸收，可以选口服容易吸收的抗菌药；严重感染，选用静脉给药，以避免口服或肌肉注射时，其他因素对吸收的影响。

（二）根据药物的分布特点

根据感染的部位，选择药物浓度较高的抗菌药物。如脑膜炎，选择青霉素、磺胺类，或三代头孢菌素；骨髓炎，选择克林霉素、林可霉素或喹诺酮类抗生素；前列腺炎，选择氟喹诺酮、红霉素、四环素；胆囊炎、胆道感染，选择胆汁浓度较高的林克霉素、头孢哌酮、头孢曲松、哌拉西林等。氨基糖甙类、氯霉素、磺胺类可通过胎盘屏障，进入胎儿体内，所以对于孕妇，一定不能选择氨基糖甙类、氯霉素和磺胺类药物，以免对胎儿造成毒性。

（三）根据药物的排泄特点

如泌尿系统感染，选择以原形从肾脏排泄的药物，如青霉素、头孢菌素、氨基糖甙类；

胆道感染，选择胆汁浓度较高的药物，如大环内酯类、三代头孢菌素等。

幻灯 12 显示的是 药时曲线，以及药物浓度与治疗作用的关系。横坐标是时间，纵坐标是平均血药浓度。从开始给药，药物浓度在体内逐渐增加，达到最高浓度，代谢后血药浓度逐渐降低，最后完全清除。

此外，还有三条横线，平行横坐标的是MIC90，称为有效浓度，即抑制90%细菌的最低浓度；第二条在曲线的顶点，称为峰浓度；第三条直线是中毒浓度。我们要选择作用强度较好，在最低抑菌浓度与峰浓度之间的血药浓度。浓度越高，作用强度越大。在曲线下面，达到最低抑菌浓度并维持的时间，称为有效浓度的维持时间。

幻灯 13 的图片 基本与幻灯 12 的图片 类似，横坐标是时间，纵坐标是血药浓度。在最小有效浓度之下的曲线，称为无效作用曲线。在最高安全浓度与最小有效浓度之间的曲线，有一定的治疗作用。第三条曲线（红色）超出最高安全浓度，对人体产生毒性作用。

幻灯 14 显示的是 杀菌效果与抗菌药物浓度之间的关系图。分别有三种抗生素：妥布霉素、环丙沙星、替卡西林。横坐标是时间： 2 小时、 4 小时、 6 小时。纵坐标是细菌浓度，用Log10表示。红色曲线是标准对照，即没有抗生素，黄色曲线药物浓度最高。抗菌药物浓度越高，杀菌效果越好，如果达到毒性范围，对人体产生损害。

因此，评价抗生素的疗效主要从以下三个方面：第一是临床疗效；第二是病原菌的清除情况；第三是抗生素的毒副作用。只有结合药代动力学和药效动力学，才能制定最佳的治疗方案，才能取得最佳的临床疗效，减少细菌耐药，而且对人体不产生毒性或毒性最低。

四、抗菌药物依据PK/PD特点的分类

抗菌药物依据PK/PD的特点，可以分为以下三类。

（一）时间依赖性

杀菌作用取决于抗菌作用的有效药物浓度，与细菌接触时间密切相关，而与最高峰浓度关系较小。当药物浓度是4倍MIC值时，MIC和PAE已经达到最大值，即杀菌效应已达到饱和。时间依赖性药物的特点是，没有首次接触效应，但有较强的PAE。代表药为β内酰胺类、碳氢酶烯类、部分大环内酯类。对于时间依赖性抗菌药，给药的关键是延长和维持药物的有效浓度的时间。

幻灯 19 显示的是 时间依赖性抗生素PK/PD的模式图。 %T>MIC ，即T大于MIC值的时间与给药间隔时间的比值，乘以100%。这条横线是最低抑菌浓度MIC值。黄色直线是 %T>MIC 值的时间。如果 %T>MIC 的时间与给药间隔之间的比值略高，那么，抗菌效果越好。

幻灯20绿色的区域内是 %T>MIC 的时间，即大于MIC值血浓度持续的时间。如果把药物剂量增加2倍，峰浓度提高，但 %T>MIC 的增加量并不是太高，且效果费用比不是特别划算，故不是首先推荐的方法。

而增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。 以 PK/PD 理论为指导的美平的最佳给药方案，即以获得较大 Time above MIC 比值为目标，推荐分 3 次进行给药。如幻灯 21 所示。

第三种给药方式，延长点滴时间或持续给药。当点滴时间由30分钟延长到3个小时，%T＞MIC增加30%，说明延长点滴时间或持续给药也是很好的最大化的杀灭细菌的

方式。

总结，对于时间依赖性的抗生素，可以通过两个方面来增加抗菌药物的效果。一个是增加给药的次数，最好是q8h或q6h，半衰期短的可以q6H，第二是延长用药时间或持续给药。而增加给药剂量，提高抗菌药物的作用有限。

（二）浓度依赖性

浓度依赖性抗菌药物，对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，如氨基糖甙类、喹诺酮类等。主要的参数是AUC / MIC值，或Cmax / MIC值。 杀菌作用取决于峰浓度 (Cmax) ，即其杀菌效能随浓度增加而提高与作用时间关系不密切。当血药浓度超过 MIC 甚至达到 8 ～ 10 × MIC 时，达到最大的杀菌效应。 特点是有首次接触效应，有较长的抗生素后效应。 临床多 通过提高 Cmax 来提高疗效，一般一天一次给药。药物毒性与峰值浓度相关，应监测血药浓度，保证其安全性。代表药物包括氨基糖苷类（阿米卡星、妥布霉素）、喹诺酮类 / 四环素、克拉霉素、阿奇霉素、甲硝唑。 相关的参数是Cmax、AUC与MIC值的比值。浓度依赖性的抗菌药物有较长的抗菌药物后效应，代表药物分别是氨基糖甙类、喹诺酮类、硝基咪唑类。代表性的品种有奈替米星、环丙沙星、甲硝唑。

以阿奇霉素500mg连服3天的给药方案作为例子。 按组织浓度半衰期进行计算阿奇霉素的组织浓度半衰期为 48-72 小时， 第一天体内药量最高为 500mg ，第二天体内药量最高为： 397+ 900mg ，第三天体内药量最高为： 750+500mg=1250mg 。 停药以后，第四天代谢250 mg ，体内药量最高1000 mg 。按照每天的代谢量，第10天体内药量最高，仍然为263 mg ，仍有杀菌作用。

由敏感菌所致的社区获得性肺炎，包括嗜肺军团菌，初始需要静脉给药的患者，第一

天，每天1次，希舒美静脉制剂500 mg ，静点，连续2天以上。第二，继以口服希舒美片剂500 mg ， 每天1次，5-8天，序贯，总疗程7-10天。每天一次500 mg ，静脉点滴连续2天以上，继以口服500 mg ，每天1次，总疗程7-10天，效果最好。

抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订。 根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括 抗菌药物的选用剂量（选择治疗效果好、毒性作用小），给药次数、给药途径（轻症给予口服，重症给予静脉）、疗程（ 至少半个月） 、 对于耐药菌感染，要考虑联合用药 。

总的来讲，要根据PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性。要遵循3D原则：第一，选择适当的药物，PDUE具有优异的抗菌活性，PK具有充分的用药量、安全性高；第二，需考虑增加每天的用药次数，还是增加每次的使用剂量；第三，延长每次用药的持续时间。

给药剂量方面，要按照各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。较大的剂量，一般用于重症感染（如败血症、感染性心内膜炎）和抗菌药物不容易达到的部位（如中枢神经系统）；较小剂量，一般应用于单纯性的下尿路感染，由于多数药物，尿药物浓度远远高于血药浓度。

联合治疗的疗程， 一般感染宜用至体温正常、症状消退后 72-96 小时，特殊情况，妥善处理。 败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。联合用药可发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。

联合用药的指征： 病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病情； 严重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等；长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者如治疗结核病；抗菌药物不易渗入感染病灶部位时。

（三） 与时间有关，但抗菌活性持续时间较长

五、 抗菌药物的分类

（一）繁殖期或速效杀菌剂

如β内酰胺类抗生素。

（二）静止期或慢效杀菌剂

比如氨基糖甙类。

（三）速效抑菌剂

如四环素类、大环内酯类、氯霉素类等。

（四）慢效抑菌剂

如磺胺类。

不同类别的抗菌药物，有相加作用，也有增大毒性作用。繁殖期或速效杀菌剂，加上慢效抑菌剂，有相加作用，如说青霉素加磺胺。二类与三类相加，可以增强抗菌药物作用，

即静止期或慢速杀菌剂与快速抑菌剂有协同作用。二类与四类相加，会使毒性作用增强，如庆大霉素加磺胺可使毒性作用增强。三类加四类，也有协同作用，如氯霉素加磺胺。

六、抗菌药物的不良反应

（一） 肝功能不良时应用抗菌药的原则

避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环及肝有损害的药物。 如 氯霉素可以引起肝损害，若血药浓度升高，可以引起造血系统毒性，新生儿和早产儿禁用。慢性肝炎和肝硬化患者，可以选用β内酰胺类抗菌药物、多粘菌素、氨基糖甙类抗生素、 磷霉素、万古霉素类 ，慎用林克霉素、红霉素、利福平等对肝脏有损害的药物。

（二） 肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用

1. 可选用，按原治疗量或略减量

氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、两性霉素 B 、异烟肼、 乙胺丁醇、甲硝唑。

2. 可选用，剂量需中等度减少者

青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、 SMZ+TMP 。

3. 避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用

庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素、氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶。

4. 不宜使用

四环素类、呋喃妥因、萘啶酸。

七、抗菌药物的选择

（一） 选择安全有效的给药方案

选择安全有效的给药方案，一定是PK/PD，以及药物不良反应相结合，才能保证安全有效。幻灯35显示的两个三角，一个是效、量、时，一个是ADR（药物不良反应）、剂量、时间的关系。

以氨基糖甙类给药方案为例，一次给药耳毒性、肾毒性小于等于多次给药。因为氨基糖甙类药物PD是浓度依赖性，而不良反应是时间依赖性，所以，多次给药会增加不良反应。对于半衰期短的碳青霉烯类抗生素，PD是时间依赖性，而ADR是浓度依赖性，因此，一天一次给药，中枢毒性大于多次给药。所以应多次给药，以防止中枢毒性。厄他培南是长半衰期（4小时），所以可以每天给药1次。

（二）给药时机的选择

预防手术感染的指南要求，给药必须与药物半衰期有关，短半衰期的药物必须在术前1小时内给予抗菌药物，这是第一次给药。如果手术持续到给药后的2个半衰期，则必须再次给药。有效预防用药时间，应在致病菌侵入伤口4个小时以内。手术野暴露时，要有

足够的血药浓度和组织浓度，才能有效预防手术切口感染。

（三）防止不良反应的发生

最严重的不良反应是过敏性休克，过敏性休克致死的主要原因，包括呼吸和循环衰竭。由急性呼吸道阻塞引起的呼吸衰竭，占60%，由休克导致的循环衰竭占15%。幻灯39的模式图显示的是变态反应的发生机制，药物可以作为一种抗原，作用于皮肤、黏膜，进入体内，可以使肥大细胞释放各种炎性介质，炎性介质作用于支气管，引起支气管的痉挛，分泌物增多，可以作用于血管，引起血管肿胀扩张，导致低血压休克。

速发型过敏性休克 90% 在数分钟或 30 分钟之内， 10% ～ 20% 发作可在 7-8 小时甚至 24 小时。 抢救原则是“首先抗休克，然后抗过敏 ” 。 抢救过敏性休克的关键因素是缓解呼吸道阻塞和循环衰竭，首选肌肉注射肾上腺素。快速补液扩容，同时加用糖皮质激素。

（二）从临床角度谈常见耐药菌的治疗

一、 细菌耐药的现状

细菌耐药已成为一个世界性的卫生公共问题，世界范围内新的耐药菌不断出现，原有耐药菌耐药程度在不断加剧，伴随当下抗生素研发步伐的放缓，临床面临的抗菌药物治疗日趋严峻，甚至出现泛耐药的致病菌，即无药可用的窘境。

从幻灯4的图表中，可以看到40年代纯化获得青霉素，60年代研制成第一代头孢菌素，几十年来抗生素得到了飞速的发展，各种β-内酰胺类的抗生素广泛应用于临床，特别

是三代头孢菌素的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌日益增加。

耐药菌是我们的悲哀，全球范围内“ESKAPE”耐药已成为患者发病和死亡的重要原因。

二、 细菌耐药

MDR指多重耐药，即对3类或3类以上抗生素耐药，广泛耐药（XDR）指除对1种或2种 （粘菌素或替加环素）外的所有抗生素耐药 。 PDR （泛耐药）是指对所有抗生素耐药。世界卫生组织总干事陈冯富珍在 4 月 7 日“世界卫生日”的主题讲话中说：“我们的世界正朝着后抗生素时代前进。一个多种常见感染不再能被治愈、 死亡持续下去的时代 …… 不合理与不恰当使用抗菌素，是目前导致耐药性产生的最大原因。”

（一） 细菌的耐药性

细菌的耐药性 是细菌出现对抗生素不敏感的现象，是细菌自身生存的一种特殊表现形式。天然抗生素是细菌产生的次级代谢产物，用于抵御其他微生物，保护自身安全的化学物质。人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物。微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物。

（二） 耐药性分类

1. 固有耐药

由细菌染色体基因决定、代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药；肠道 G- 杆菌对青霉素天然耐药。

2. 获得性耐药

细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生 β- 内酰胺酶而耐药。获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移个染色体而代代相传，成为固有耐药。

（三）耐药机制

1. 产生灭活酶

是耐药性最重要机制。 如 β- 内酰胺类抗生素、氯霉素、氨基糖苷类。

2. 抗菌药物作用靶位改变

如 β- 内酰胺类抗生素、万古霉素、喹诺酮类。

3. 改变细菌外膜通透性

如 β- 内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类。

4. 影响主动流出系统

如四环素、喹诺酮类等。

5. 细菌生物被膜的形成

如 铜绿假单胞菌、不动杆菌。

6. 交叉耐药性

如 铜绿假单胞菌、不动杆菌。

（四） 抗菌药物的选择性压力

通过幻灯10的漫画，鸟儿只吃绿色的虫子，如同抗菌药物只对一种病原微生物，经常吃绿虫子，绿虫子就会明显减少，红虫子就会不断增多，最后绿虫子没有了，红虫子成为主导，那么红虫子就成为了致病菌，变成条件致病菌，而鸟儿又不吃红虫子，抗菌药物对致病菌无效，形象的比喻耐药菌是由于抗菌药物应用后被选择出来。

三、 ESKAPE

美国感染病学会的抗生素效益评估小组经调查后认为以下 6 类细菌耐药情况极度严峻 : 屎肠球菌（ Enterococcus faecium ） 、 金黄色葡萄球菌（ Staphylococcus aureus ） 、 肺炎克雷伯菌（ Klebsiella pneumoniae ）、 鲍氏不动杆菌（ Acinetobacter baumannii ）、 铜绿假单胞菌（ Pseudomonas aeruginosa ） 、 肠杆菌属（ Enterobacterspecies ）。

（ 一 ） 金葡菌

1. 致病性

金葡菌可引起化脓性感染，如 皮肤软组织感染（疖、痈、伤口化脓毛囊炎、脓痤疮、

甲沟炎、蜂窝组织炎、伤口化脓）；内脏器官感染（心内膜、肺、脑膜、骨髓、中耳炎等）；全身感染（脓毒症）等。

金黄色葡萄球菌产生金黄色色素，表葡产生白色色素，腐生葡萄球菌产生白色或柠檬色色素。金黄色葡萄球菌的致病性很强，是因为它可以产生血浆凝固酶，可以产生溶血素，产生A蛋白，而表葡和腐生葡萄球菌都不产生这些物质，所以致病率很弱。

2.耐药性

金葡菌可以产生耐药性，耐甲氧西林的青霉金黄色葡萄球菌称为耐药金葡（MRSA）。甲氧西林是1959年产生的新型青霉素，1961年就发现耐药。耐万古霉素的金葡菌称为VRSA，到目前为止全球仅有10几株，绝大部分都是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。 对万古霉素敏感性降低的金葡菌称为 VISA， 耐甲氧西林的表皮葡萄球菌称为 MRCNS。

3.治疗药物

对于MRSA的治疗有许多指南，如 ATS 、 IDSA 、 ESC 的指南，以及在全球临床医师中极富影响力的桑福德康微生物治疗指南， 均首选万古霉素。

医院获得性MRSA感染的高危人群包括： 有近期抗生素使用史的患者；住院时间 >2 周的患者 ； 入住 ICU 或烧伤病房；脑血管病后遗症 / 昏迷患者；外科伤口感染或烧伤患者； 1 型糖尿病患者；长期腹膜透析 / 血液透析患者；接触 MRSA 感染或定植者的患者 。

社区获得性MRSA感染的高危人群包括： 日间看护中心的工作人员或被看护者；运

动员及其密切接触者；军人或退伍军人；囚犯；无家可归者；男性同性恋患者；静脉注射毒品者；美洲原住民。

医院获得性肺炎首选是万古霉素或利奈唑烷，其他可选用拉宁、替加环素、喹奴普丁和达福普丁。复杂的皮肤软组织感染，首选万古霉素，其次是利奈唑烷、替加环素，其他可选用拉宁、 奎奴普丁、达福普丁 。

MRSA引起的呼吸道感染，如支气管扩张合并MRSA感染，首选敏感的非糖肽类药物。MRSA肺炎首选糖肽类以及利奈唑烷。MRSA菌血症，首选万古霉素、利奈唑烷，非复杂菌血症疗程一般不少于14天， 合并心内膜炎或有发生心内膜炎的高危因素者，疗程应更长，并且应结合超声心动图结果综合判断。

万古霉素是治疗MRSA的代表药物，它属于 时间依赖性抗菌药物，具较长的半衰期（ 7-9 小时） ； 最佳杀菌浓度为 4 ～ 5 倍 MIC ；对金葡菌的清除率取决于 T ＞ MIC ；疗效与谷浓度的关系较密切。

正常肾功能的成年人，可常规给药；肾衰的成年人，半衰期可达130个小时，所以需要延长给药间隔，降低单药剂量，监测血药浓度，根据血药浓度调整剂量。烧伤患者，由于大量液体渗出，半衰期减少，应缩短给药间隔至6-8小时以维持有效的药物浓度。肾功能正常的肥胖的病人（ 体重超过 30%IBW ） 应 缩短给药间隔 ， 根据 IBW 计算 Vd 值和给药剂量。

腹膜透析不能清除万古霉素。血液透析对万古霉素的清除取决于人工肾类型。低流量血液滤过（ 3-4 小时）透析期中万古霉素清除量 <10% ；高流量血液滤过，滤过期可清除 1/3 ，但在滤过期后 10-12 小时可逐步反跳达透析前值的 90% ，应在透析后 10-12

小时监测血药浓度以决定是否补充剂量。

（二）产ESBLs肠杆菌科细菌

自 1982 年在英格兰首先发现产 ESBLs 克雷伯菌后，产 ESBLs 细菌的流行在世界各地广泛报道。 ESBLs 存在于临床分离的革兰阴性杆菌，其中又多见于肠杆菌科细菌。产 ESBLs 细菌主要在医院内引起感染和流行，其中 60% 发生在大型医院，特别是教学医院。产 ESBLs 细菌不仅引起院内暴发流行，还可以向院外传播 。

1. 产 ESBLs 细菌感染的危险因素

（ 1 ）重症监护病房。

（ 2 ）住院日延长（≥ 7 天） / 机械通气。

（ 3 ）导尿管和动脉导管的留置。

（ 4 ）严重疾病状态（如器官移植）。

（ 5 ）不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素。

（ 6 ）年龄≥ 60 岁等。

2. 社区获得（ CA ）产 ESBLs 大肠埃希菌尿路感染的危险因素

（ 1 ）复杂性尿路感染。

（ 2 ）尿路结石。

（ 3 ）前列腺疾病。

（ 4 ）最近一年发作 3 次以上尿路感染。

（ 5 ）最近 3 个月应用抗菌药物，尤其是β内酰胺类。

3.治疗

2010年我国发表《产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识》， 对轻至中度感染患者 ： ①首选复方 β- 内酰胺类 /β- 内酰胺酶抑制剂（药物包括阿莫西林 / 克拉维酸、氨苄西林 / 舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦、替卡西林 / 克拉维酸等）。②次选氨基糖苷类与头霉素类抗菌药物联合治疗（药物包括阿米卡星、妥布霉素、头孢西丁、头孢美唑等）。③治疗效果不佳者，换用碳青霉烯类抗菌药物（药物包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、帕尼培南）。对严重感染、院内感染者，首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方案。

（三） 多重耐药鲍曼不动杆菌

1. 致病性

鲍曼不动杆菌具有强大的获得耐药性和克隆传播的能力，多重耐药、广泛耐药、全耐药鲍曼不动杆菌呈世界性流行，已成为我国院内感染最重要的病原菌之一，可引起医院获得性肺炎、血流感染、腹腔感染、中枢神经系统感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染等 。

鲍曼不动杆菌院内感染最常见的部位是肺部，是医院获得性肺炎（ HAP ）、尤其是呼

吸机相关肺炎（ VAP ）重要的致病菌。

2.感染 危险因素

（ 1 ）长时间住院、入住监护室、 接受机械通气、侵入性操作、抗菌药物暴露以及严重基础疾病等。

（ 2 ）鲍曼不动杆菌感染常见于危重患者，常伴有其他细菌和（或）真菌的感染。

（ 3 ）鲍曼不动杆菌感染患者病死率高，但缺乏其归因病死率的大规模临床研究。

3.治疗

（1） 非多重耐药 AB

选用 β- 内酰胺类。

（ 2 ） 多重耐药鲍曼不动杆菌

首选头孢哌酮/舒巴坦，联合氨基糖苷类/氟喹诺酮类；或氨芐西彬/舒巴坦，联合氨基糖苷类/氟喹诺酮；或碳氢霉烯类抗生素联合氨基糖苷类/喹诺酮。

（ 3 ） 广耐药鲍曼不动杆菌感染

治疗的主体方案是舒巴坦制剂/舒巴坦，联合米诺环素、多黏菌素、氨基糖苷类、碳氢霉烯类的抗生素；或多黏菌素联合舒巴坦制剂/舒巴坦、碳氢霉烯；或是替加环素联合舒巴

坦/舒巴坦制剂、碳氢霉烯、多黏菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类；或舒巴坦制剂联合多西环素+碳氢霉烯类；或亚胺培南联合利福平+多黏菌素或妥布霉素。

（4）广泛耐药或全耐药

采用多黏菌素联合β-内酰胺类或替加环素。

临床需要结合抗菌药物 PK/PD 参数要求，尝试通过增加给药剂量、增加给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案 。

（四） 铜绿假单胞菌

1. 铜绿假单胞菌下呼吸道感染的危险因素

（ 1 ）皮肤黏膜屏障发生破坏，如气管插管、机械通气、严重烧伤、留置中心静脉导管或胃管。

（ 2 ）免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤放化疗、糖皮质激素治疗及获得性免疫缺陷综合征（ AIDS ）。

（ 3 ）慢性结构性肺病，如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化。

（ 4 ）长期住院，尤其是长期住 ICU 。

（ 5 ）曾经长期使用第三代头孢菌素、碳青霉烯类或者含酶抑制剂青霉素等抗菌药物，致菌群失调。

2. 慢阻肺急性加重 （ AECOPD ）感染 铜绿假单胞菌的风险

当慢阻肺急性加重患者出现以下 4 项中的 2 项时应考虑铜绿假单胞菌感染的可能：

（ 1 ）近期住院史。

（ 2 ）有经常（ >4 个疗程 / 年）或近期（近 3 个月内）抗菌药物应用史。

（ 3 ）病情严重（ FEV<30 ％）。

（ 4 ）应用口服糖皮质激素（近 2 周服用泼尼松龙 >10mg/d ）。

3.治疗方案

（1）非多重耐药的铜绿假单胞菌感染轻症、无基础疾病

可用有抗假单胞菌活性的抗菌药物单药治疗。抗 PA 的 B- 内酰胺类抗生素包括：哌拉西林 / 他唑巴坦 、 头孢哌酮 / 舒巴坦、头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）、碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南），经静脉给药，并给予充分的剂量。氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在 β- 内酰胺类过敏或其他原因不能使用时采用，或作为联合治疗用药。 喹诺酮类和氨基糖苷类的抗生素作为二线用药。

（2）非多重耐药的铜绿假单胞菌感染，有基础疾病

通常轻症患者也可以采用单药治疗，应避免选择近期内患者曾经使用过的药物，而重症患者常需要联合治疗。对耐药 PA 感染患者的初始治疗应采用联合治疗。

（3）多重耐药的铜绿假单胞菌感染下呼吸道感染

一定要采用联合治疗。 抗 PA B- 内酰胺类 + 氨基糖苷类，或抗 PA B- 内酰胺类 + 抗 PA 喹诺酮类，或抗 PA 的喹诺酮类 + 氨基糖苷类，或哌拉西林 / 他唑巴坦 + 氨曲南。而对碳青霉烯类耐药尤其是 PDR-PA 肺部感染。推荐在上述联合的基础上再加多黏菌素。

（五）肠球菌

肠球菌是仅次于葡萄球菌的院内感染致病菌，主要引起泌尿道（第二）、腹腔、盆腔、血流感染（第三）。 1988 年英国首次报道，随后全球的报道逐年增加，我国自 2006 年始报道了对万古霉素耐药的粪肠球菌和屎肠球菌分别为 1.3% 和 3.2% 。耐万古霉素肠球菌（ VRE ）可分为多种不同表型和基因亚型，我国以 vanA 、 vanB 为主。

万古霉素、拉宁、利奈唑胺仍保持对肠球菌较高敏感性， VRE 在各地区差异较大；利奈唑胺对 VRE 保持较好活性。屎肠球菌耐药率明显高于粪肠球菌，对氨苄青霉素耐药率 90% ，对磷霉素耐药率较低（ 14.4% ）。

幻灯34显示的是 2012 中国 CHINET 细菌耐药性监测。

《耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识》中推荐的治疗原则如下：

1. 血流感染

根据药敏选择敏感药物，及时、足量、足疗程。

（ 1 ）拉宁： 400mg/d ，连用 4-6 周。

（ 2 ）利奈唑胺： 600mg ， 2 次 /d ，原则上小于 4 周。

（ 3 ）达托霉素 6mg/kg.d 。

（ 4 ）联合应用多西环素或氯霉素 。

2. 医院获得性肺炎

应结合临床判断区分定植或致病菌。

（ 1 ）利奈唑胺： 600mg ， 2 次 /d （ vanA 型）。

（ 2 ）拉宁： 400mg/d （ vanB 型）。

3. 腹腔感染

（ 1 ） vanA

①大剂量氨苄西林 / 他唑巴坦（ 8-12g/d ） 。

②氨苄西林 / 他唑巴坦 + 链霉素或庆大霉素。

③利奈唑胺 600mg ， 2 次 /d 。

④替加环素 100mg 首剂，之后 50mg ， bid 。

（ 2 ） vanB

①拉宁 400mg/d 。

②拉宁 + 庆大霉素或环丙沙星。

③利奈唑胺 600mg ， 2 次 /d 。

④替加环素 100mg 首剂，之后 50mg （ 4 ）泌尿系感染

①氨苄西林 / 他唑巴坦 3g/ 次、 q6h ②拉宁 + 庆大霉素。

③环丙沙星。

④利奈唑胺。

⑤呋喃妥因 100mg ， q8h 。

⑥磷霉素 2-4g/d 。

bid 。

或 + 庆大霉素。，，单药

四、 防控耐药菌的院内传播至关重要

防控耐药菌最重要的是防控耐药菌的院内传播。幻灯37显示的是重症监护室中，耐药菌可出现之处，包括病人的床头、小桌板、病例架、输液架、监护仪、水龙头等。

耐药菌如同冰山现象，我们所看到的只是冰山一角，还有很多的细菌定植在体内，如同水下的冰山看不见，但一定要注意。治疗前要区别定植菌还是感染菌，如果是定植菌，不要急于应用抗生素，要根据病人的情况，全面细致分析这个病人的耐药菌感染到底是感染菌还是定植菌。

从临床角度谈抗菌药物的合理应用

首都医科大学宣武医院 王晶

一、抗菌药物的应用现状

抗菌药物是医生手中的武器，自从1929年弗莱明发明青霉素，此后的70多年里，人类进入了大规模的抗菌药物研发、生产、应用时代。抗菌药物为人类战胜感染性疾病作出了卓越的贡献。20世纪是抗生素时代。

中国是抗菌药物的消费大国；药物用量、销量前 15 位中有 10 种是 抗菌药物。住院患者抗生素使用率高达70% - 80%， 广谱抗生素和联合使用的占到 58% ， WHO 的同期数据是 30% ，而美国则为 20% ，住院病人抗菌药物的费用占总费用的 50% 以上 。

二、抗菌药物应用误区

我国在抗菌药物应用中存在很多的误区，一方面来源于医护人员，另一方面来源于病人。

（一）选择不合理

1. 病毒感染也应用抗菌药物。

2. 药物越新越好，越贵越好。

3. 联合用药，种类越多越好 。

（二）疗程不合理

1. 抗菌素使用无效而不及时更换 。

2. 病情好转仍然超时使用 。

3. 频繁更换 。

（三）过分依赖针剂

口服可以达到治疗效果，却应用静脉用药，盲目相信静脉注射的效果。

幻灯 6 显示的是我国 东北、华北、华东、西北、西南、中南 各大区 的抗菌药物分布情况。从图上可以看出，我国在抗菌素使用方面，以三代头孢菌素和喹诺酮为主。

幻灯 7 显示的是 欧洲各地区抗菌药物的使用情况，从图中可以看出，欧洲国家在抗生素的使用种类方面与我国有很大的不同。

三、不合理用药的后果

首先可以引起药源性疾病，二重感染明显增加；此外，医药费用明显增加，世界卫生组织在国际范围内的多中心调查显示，住院患者抗菌药物使用率约30%，抗菌药物费用支出占全部费用的15% - 30%。我国抗菌药物费用已占药品总费用的35% - 50%，远远高于平均水平。最主要的后果是耐药越来越普遍。

由于耐药菌的增多，尤其是多重耐药致病菌的所致感染的增加，明显的增加了患者的死亡率，延长了患者的住院时间，显著地增加医疗费用。

2009年《柳叶刀杂志》发表一篇文章认为，中国是世界上细菌耐药最严重的国家之一，中国是世界细菌耐药率增长最快的国家，年平均增长率为22%。

世界卫生组织总干事陈冯富珍在 4 月 7 日“世界卫生日”的主题讲话中说：“我们的世界正朝着后抗生素时代前进。一个多种常见感染不再能被治愈、死亡持续下去的时代……不合理与不恰当使用抗菌素，是目前导致耐药性产生的最大原因。”

耐药菌是医生的悲哀，在全球范围内，“ ESKAPE ” 耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因。

幻灯 14 中的小漫画说明， 人类如同温水中的青蛙，在感受着舒服，却没有意识到危机的到来，耐药菌就是人类的一个危机。

四、 合理用药的生物医学标准

世界卫生组织与美国卫生科学管理中心1997年提出“ 合理用药的生物医学标准 ”，即药物要正确；指征要适宜，用药对象要适宜；使用安全，价格适宜；剂量、用法、疗程妥当；无禁忌证；不良反应小；药品调配与提供用药信息准备无误；病人遵从医嘱。用8个字归纳总结就是：安全有效，经济适当。

（一）从临床角度的合理

要考虑患者、细菌、抗菌药物三者的关系，而不仅从行政职能部门进行监管。

1. 合理用药的 “ 5R ”原则

选择正确的病人，给予正确的药物，通过正确的途径，给予正确的剂量，使用正确的时间。

2. 药物选择的困难性

（ 1 ） 致病细菌的多样性 。

（ 2 ） 感染疾病的多态性 。

（ 3 ） 抗菌药物的庞杂性 。

（ 4 ） 病人个体的差异性 。

（ 5 ） 耐药现象的严峻性 。

（ 6 ） 医药知识的缺乏性 。

（ 7 ） 医疗环境的险恶性 。

（二） 抗菌药物应用的策略

首先，要确定是否是感染性疾病，这是至关重要的。其次，要确认选择何种药物。最后，要根据患者的反应及病原菌检测结果进行及时地调整。

（三）注意患者的特点

1. 是否为感染性疾病的患者。

2. 患者年龄，是年轻人还是老年人。

3. 是否有基础疾病。

4. 是否有慢性脏器功能不全。

5. 是否为手术后的患者，尤其要关注是否是糖尿病或免疫抑制的患者。

6. 病人有无接受过微创或介入治疗。

7. 是否经常住院或看门诊，或者是居住养老院。

8. 是不是经常应用抗菌药。

（四）问诊的重要内容

1. 问是否为感染性疾病

23岁，女性，因发热咽痛、轻度咳嗽来诊，体温38度，咽红，双肺呼吸音粗，血常规正常，胸片未见异常。病人经过自服百服宁、希克劳后体温不退反而增高，而且身上有散在皮疹，医生诊断为上呼吸道感染，换用利复星，结果全身皮诊加重，体温从中等发热变成高热。住院后经过反复询问病史，了解疾病的发病状态、发病过程，停用一切药物。同时，考虑病人是药物热，给予短时间的糖皮质激素治疗，很快体温正常，全身皮疹消失，各项指标正常，病人出院。

2. 问感染部位

确定病人是感染性疾病后，还要问感染部位，如上呼吸道、下呼吸道、消化系统、泌尿生殖系统、中枢神经系统。不同的感染部位，常见致病菌的种类不同。

男性， 28 岁，颅脑外伤术后脑积水并感染，气管切开，深静脉置管，意识模糊，发热， WBC0.2 × 10 9 。在外院给予泰能、稳可信，体温波动在 38 ℃左右。神外给予脑室引流，体温下降 1 周，再次高热， 39 ℃左右。多次血培养光滑念珠菌，深静脉置管的管头培养光滑念珠菌，脑室引流液培养凝固酶阴性的葡萄球菌，痰培养泛耐药鲍曼不动杆菌 。

3. 问危险分层

要了解感染是否危及生命。上呼吸道感染、轻中度的下呼吸道感染、泌尿道感染，往往不会危及生命。可能危及生命的感染，包括中重度感染、高危病原感染，包括多重耐药菌感染、病毒、真菌感染。

明显危及生命的感染是指可能危及生命的感染 + 下列情形之一：严重基础疾病、免疫抑制；生命体征异常或出现 SIRS ；累及多器官的感染或系统性感染 。

患者，男， 79 岁，乏力食欲不振 5 天，发热、气短 3 天。既往糖尿病，高血压未控制。 T ： 39.1 ℃， BP:80/60mmHg ， P:126 次 / 分， R:30 次 / 分。呼吸困难、精神萎靡，右上、下肺可闻及湿啰音，心率 126 次 / 分， PO265mmHg ， PCO228mmHg 。诊断：右侧社区获得性肺炎（重症）， I 型呼吸衰竭。

病人为老年男性，有严重基础疾病，且脓毒症的症状非常典型，对于这样的病人，抗感染治疗的同时，要收治入监护室，密切关注呼吸功能，如果病情继续进展，要及早进行机械通气。

4. 问致病菌

常见的致病菌有革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌。阳性菌中包括葡萄球菌、链球菌、肠球菌；阴性菌中包括肠杆菌科（大肠杆菌、 克雷伯、肠杆菌属、枸橼酸、沙雷）和非发酵菌（绿脓、不动、嗜麦芽、产碱）等。

感染部位与致病菌有着密切的关系，不同的感染部位，致病菌不同。如 上呼吸道感染，多为病毒、支原体、溶血性链球菌、肺炎链球菌感染；下呼吸道感染多由病毒、肺链、流感嗜血杆菌、非典病原体为主、军团菌、 PCP 所致；胆囊、胆道、腹腔感染，多 以革兰

氏阴性菌、厌氧菌感染为主； 泌尿系统感染以 革兰氏阴性菌 ，大肠埃希菌最为常见；手术切口感染，多为 革兰氏阳性菌 （表葡、金葡、 MRSA ）；呼吸机相关肺炎，耐药菌（如铜绿、大肠、肺克、不动杆菌、 MRSA ）的 可能性最大。

幻灯 28 显示的是 2010年汪复教授的一篇研究文章，观察肠杆菌科细菌在各类标本中所占的比例。由此看到不同的感染部位，致病菌差别很大。

男性， 68 岁，间断发热 3 个月，最高 39 ℃，伴有全身肌肉关节游走样疼痛，近 2 天出现四肢肢体无力，无法站立，握筷不能。多次因高热到多家医院就诊，每次静点抗菌药 3 天 -1 周，症状减轻或好转。经询问病史，患者从事的职业是养羊并接生。查体： T ： 38.5 ℃，一般状态好，肝脾大，肋下 1cm ，肌力 IV 级，病理征（ - ）。根据患者的 临床表现、职业特点，考虑为 布氏杆菌， 给予多西环素治疗，病人症状很快缓解。

5. 问社区获得性的还是医院获得性感染

社区获得性肺炎，常见病原菌是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、支原体、衣原体。存在危险因素的重症社区获得性肺炎，可能是革兰氏阴性杆菌、金葡菌病毒。医院获得性肺炎，或呼吸机相关性肺炎，以耐药菌（鲍曼不动、铜绿）为主。

所以在抗生素使用前，要留取标本，进行细菌培养，同时要根据国内和国际的诊治指南，尤其是本国的耐监测网的监测结果，或本院的耐药监测情况来判断耐药菌的可能性，根据抗生素的敏感情况来应用抗生素。

6. 问耐药菌的组成以及耐药性

根据本国耐药监测网的监测结果、本院常见耐药菌的种类，以及耐药情况来经验性应用抗菌类药物。

比如阿奇霉素对于肺炎链球菌，国外的敏感率很高，但从幻灯 32 上可以看得 我国75%以上的菌株对阿奇霉素高水平耐药。所以大环内脂类药物，对肺炎链球菌就无效。如果考虑是肺炎链球菌感染，一定不能应用阿奇霉素治疗。

此外，还要重视血培养，一般应在寒颤发热之间取血，最好从静脉取血，不要从静脉导管取血。血培养瓶不可放到冷冻室保管，应常温保存。2004年国外学者曾经报告，对163位病人抽取不同的血培养。抽一套血培养，阳性率在65%；抽两套血培养，阳性率是80%；抽三套血培养，阳性率是96%。血培养的阳性率随着抽血套数的增加而增加。

幻灯 34 显示的是血培养排名前 10 位的临床致病菌。

7. 问应用哪种抗菌药物

2007 年 IDSA/ATSCAP 经验性抗菌治疗方案推荐对于门诊患者：

既往健康，过去 3 个月内未使用过抗菌药物，强烈推荐大环内酯类，轻度推荐多西环素；既往存在严重的基础疾病患者，过去 3 个月内接受过抗菌药物治疗，强烈推荐单用呼吸氟喹诺酮类 ( 莫西沙星，吉米沙星或左氧氟沙星 750mg) ，强烈推荐内酰胺酶类 + 大环内酯类；在高水平 (MIC ≥ 16mg/ml) 耐大环内酯类肺炎链球菌 (>25%) 高发地区无合并症患者用药方案，强烈推荐单用呼吸氟喹诺酮类 ( 莫西沙星，吉米沙星或左氧氟沙星 750mg) ，中等推荐或强烈推荐内酰胺酶类 + 大环内酯类；住院非 ICU 患者，强烈推荐单用呼吸氟喹诺酮类，强烈推荐内酰胺酶类 + 大环内酯类。

幻灯 36 显示的是 2010IDSA 复杂腹腔感染指南的推荐意见。

幻灯 37 显示的是 2007 年 ( 修订版 ) 中华医学会呼吸病学会 COPD 推荐治疗方案。

女性， 58 岁，间断发热 1 月余，高热寒战 3 天。 2 年前卵巢癌术后，放疗 . 多次泌尿系感染；半月前行双侧输尿管内支架术。 WBC2.0 × 109 ，尿 WBC 满视野，肌酐 390mmol/L ，双侧肾盂积水，左侧为重。血培养：大肠埃希菌 ESBL( ＋ ) 。给予泰能治疗好转，停药后 3 天再次发热。肾造瘘引流出大量脓液，体温降为正常。从这个病例我们可以看出， 抗菌药物也不是万能的，必须及时引流。

8. 问药物的药代动力学和药效学特点

要选择药物吸收好，组织浓度高，半衰期适宜，给药方便，给药剂量与中毒剂量相差大，不良反应小的药物。

男性， 42 岁，咽痛 3 天，自喷双料喉风散效果不明显来急诊，要求输液，输利复星。输完回家后 10 分钟，感咽紧、胸闷、气短。再来急诊，呼吸困难，喉鸣，大汗，继之意识不清， BP180/120mmHg ，心率 125 次 / 分。紧急气管插管，并准备气管切开。插管后 3 小时清醒。

这是一个典型的 利复星 导致的急性喉炎、喉头水肿。任何一个药物都是双刃剑，既有清除细菌抗感染的作用，同时也会出现药物不良反应。

9. 问疗效

在经验性抗菌治疗前，留取培养标本，治疗3天后要进行病情评估，尤其是培养结果出来后，如果与病情相符要尽快转为针对性治疗。还要观察是否有过敏或其他不良反应。病情好转要及时降级或改为口服药品治疗。

幻灯 42 显示的是 不同明星家的猫，虽然都是猫，但是各不相同，如同细菌感染的病人，尽管都是细菌感染，看似相同，其实不同。比如感染部位不同，病原菌不同，耐药性不同，病人的状态不同，因此我们要根据这些不同，来选取不同的药物。

五、 理想的抗感染模式

要全面详细地了解病人的情况，准确掌握感染病原菌的种属及其耐药谱；，参照本地区、本医院的耐药谱，正确选择抗菌药物的种类；根据抗菌药物的药代动力学和药效学的特点，确定给药的剂量、途径、持续时间；根据病情的变化和病原菌的相关变化，及时调整；最终理想的抗感染模式是个体化治疗。我们怎样才能用好抗生素，英国微生物协家已经给出答案，就是少用抗生素或恰当使用抗菌药物。

幻灯 45 中的 漫画很有意思，如同人类、抗菌药物和微生物之间的三者关系。

从临床角度谈抗 G+ 菌药物的合理应用

首都医科大学宣武医院 田耕

革兰氏阳性菌分为革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌。革兰氏阳性球菌分为需氧和厌氧两种。需氧根据凝固酶阴性或阳性，把葡萄球菌分为金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性的表皮葡萄球菌、溶血葡、腐生葡等。根据溶血情况，可以分成α溶血（肺炎链球菌、草绿色链

球菌）和β溶血（化脓性链球菌、无乳链球菌）、可变溶血（粪肠球和屎肠球）。

革兰氏阳性球菌主要是消化链球菌和消化球菌。厌氧菌主要是混合感染。革兰氏阳性杆菌的需氧菌最常见的单核李斯特菌。在革兰氏阳性杆菌中，厌氧菌中的梭菌属较常见。 临床常见的 G+ 球菌包括葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属三类。

一、葡萄球菌感染

（一）凝固酶阳性葡萄球菌

包括金黄色葡萄球菌、希氏葡萄球菌、鲁格杜纳葡萄球菌。

金黄色葡萄球菌在 HE染色下，革兰氏染色是阳性，呈蓝色，呈葡萄状。在血平板是一种白色的菌落。如幻灯5所示。

1. 微生物特征

从金黄色葡萄球菌的微生物特性上来讲，一般分为 青霉素耐药金葡、甲氧西林耐药金葡菌（ MRSA) 、社区获得性 MRSA( CA-MRSA) 、万古霉素耐药金葡（ VRSA) 。

2. 临床特征

20%-30% 的人群携带在前鼻孔中。高携带率见于糖尿病人，注射吸毒者、 HIV 或透析病人。

危险因素包括皮肤疾病，静脉导管，其他异物（如：人工关节，心脏起搏器），注射吸

毒，血液透析，近期外科手术。

MRSA 与医疗相关； CA-MRSA 在儿童、囚犯、注射吸毒者 较多见 。

CA-MRSA 主要引起皮肤 / 软组织感染，可引起坏死性肺炎（重症肺炎并存空洞 / 坏死的证据，尤其在流感样症状后）。

金葡菌中毒性休克综合征（ toxic shock syndrome ， TSS) 由产 TSST-1 或其他产肠毒素的菌株引起。可引起发热、低血压、皮疹和多器官功能衰竭。

3. 感染部位

（ 1 ）血流感染：最危险是血管内导管，应拔除；社区菌血症预后差。

（ 2 ）皮肤 / 软组织：可引起毛囊炎，蜂窝组织炎，疖，痈，脓肿，脓疱病（常与化脓性链球菌混合感染）。

（ 3 ）乳腺：可引起乳腺炎。

（ 4 ）脓肿：可侵犯肝、脾、肾、硬膜外隙（多由菌血症血性播散途径引起）。

（ 5 ）心脏： 6%-25% 金葡菌菌血症可引起心内膜炎（天然或人工瓣膜）。

（ 6 ）骨：可导致骨髓炎，金葡菌为主要原因，最常见是椎体继发菌血症 / 椎间盘炎。

（ 7 ）植入装置：可感染起搏器的线和袋，人工关节。

（ 8 ）肺：院内获得性肺炎或继发流感后。脓毒性肺栓塞（与右心内膜炎相关）。

（ 9 ）黏膜表面：与 TSST-1 的释放及继发的中毒性休克综合征相关。

（ 10 ）胃肠：可引起毒素相关性胃肠炎。

（ 11 ）中枢神经系统：多见于术后脑膜炎，与菌血症 / 心内膜炎相关的脑膜炎或大脑炎。

4. 治疗

（ 1 ）菌血症： 如果对甲氧西林敏感，给给予 甲氧西林或萘夫西林 2g IV q4h 。

（ 2 ）非危及生命的青霉素过敏备选：头孢唑啉 2g IV q8h 。

（ 3 ） MRSA 或有生命威胁的青霉素过敏：万古霉素 15-20mg/kg q12h 。严重感染时考虑 25-30mg/kg 的负荷剂量。万古霉素治疗失败，考虑达托霉素 6mg/kg qd 或利奈唑胺 600mg IV/PO q12h 。

（ 4 ）疗程：标准疗程 28 天（伴骨髓炎、硬膜外脓肿最少 42 天）。

5. 心内膜炎的治疗

对于金葡菌引起的心内膜炎：

（ 1） MSSA 左侧：苯唑西林或萘夫西林 2g iv q4h ，连续使用 4-6 周，最初 3-5 天可选庆大霉素辅助 1mg/kg iv q8h 。

（ 2 ）非危及生命的青霉素过敏备选：头孢唑啉 2g iv q8h ，辅助庆大霉素 3-5 天。使用庆大霉素时应注意肾功能，糖尿病、老人避免使用。

（ 3 ） MSSA 右侧：苯唑西林或萘夫西林 2g iv q4h ±庆大霉素辅助 1mg/kg iv q8h ， 持续 14d 。

进行详细的病史和体格检查，尽可能去除感染病灶，若患者持续血培养阳性，出现心衰或栓塞的征兆时，建议心脏手术。若病人出现背痛，进行脊椎成像。

（ 4 ） MRSA ：右侧或左侧使用万古霉素 15-20mg/kg q12h ，严重感染时考虑 25-30mg/kg 的负荷剂量，持续 4-6 周。

6. 软组织感染的治疗

（ 1 ）手术切开感染灶。抗菌药物用于严重 / 进展迅速的感染，出现全身性的症状和体征，糖尿病，其他严重的免疫抑制，老年，局部脓肿引流困难，广泛的蜂窝织炎。

（ 2 ） MSSA 口服头孢菌素、阿莫西林 / 克拉维酸钾。

（ 3 ） MRSA 口服米诺环素、利奈唑胺。

治疗时间取决于病情，约 5-10 天。

7. 人工瓣膜心内膜炎的治疗

（ 1 ） MSSA ：苯唑西林或萘夫西林 2g iv q4h 6 周，最初 2 周庆大霉素辅助 1mg/kg iv q8h 。血培养显示清除后加利福平 300mg PO q8h ，持续 6 周。

（ 2 ） MRSA ：万古霉素 15-20mg/kg q12h ，严重感染时考虑 25-30mg/kg 的负荷剂量，持续 6 周。

最初 2 周庆大霉素辅助 1mg/kg iv q8h ，血培养显示清除后加利福平 300mg PO q8h ，持续 6 周。

（二）凝固酶阴性葡萄球菌

包括表皮葡萄球菌、溶血葡萄菌、腐生葡萄球菌。

在此主要讲授表皮葡萄球菌。

1. 微生物学特性

需氧，阳性球菌，成堆分布。定居在皮肤和黏膜表面，易形成生物膜，可以粘附在医疗设备上。通常对青霉素和甲氧西林耐药。

2. 临床特征

院内病原体，源于皮肤菌群，与异物和生物膜相关。通过血培养诊断，至少 2 次血培养阳性，或者在异物表面大量生长。

3. 感染部位

（ 1 ）菌血症：最常见由静脉导管、血管移植、心脏瓣膜引起。

（ 2 ）脑脊液分流：脑膜炎。

（ 3 ）腹膜透析导管：腹膜炎。

（ 4 ）人工关节：脓毒性关节炎。

（ 5 ）人工或天然心脏瓣膜：心内膜炎。

（ 6 ）胸骨切开术后：骨髓炎。

（ 7 ）植入物和其他假肢装置：局部感染。

（ 8 ）眼手术后：眼内炎。

（ 9 ）手术部位感染。

4. 治疗

是异物感染的常见原因。仅当血培养 2 次阳性或者在装置上大量 / 重复生长时需要治疗菌血症。深部感染治疗标准：万古霉素 15mg/kg q12h ±利福平 300mg q8h IV/po 。对于治疗人工瓣膜感染，常用庆大霉素 3mg/kg/d IV q8h 加万古霉素或利福平。也可选用利奈唑胺 600mg IV/PO bid ，达托霉素 6mg/kg/d ，±利福平。

二、链球菌属

（一）肺炎链球菌

是需氧有荚膜的革兰氏阳性球菌。为引起耳炎、鼻窦炎和肺炎的常见病原体。分布在鼻咽部， 5-10% 成人 可以存在 ， 20-40% 儿童 可以存在 。引起菌血症的危险因素包括脾切除、 HIV 、吸烟、多发性骨髓瘤、哮喘。尿查抗原的敏感性是 81% 、特异性是 98% 。

1. 感染部位

（ 1 ）肺：可引起肺炎。

（ 2 ）鼻旁窦：常表现为鼻窦炎。

（ 3 ）中耳：常导致中耳炎。

（ 4 ）支气管：可使慢性支气管炎急性加重。

（ 5 ）中枢神经系统：可引起脑膜炎。

（ 6 ）腹膜：可导致自发性腹膜炎。

（ 7 ）心包：可导致化脓性心包炎。

（ 8 ）皮肤：可见蜂窝织炎。

（ 9 ）眼：可引起结膜炎。

2. 治疗

（ 1 ）肺炎：对青霉素敏者，可给予青霉素 G 2g iv q6h 或头孢曲松 2g iv q24h 或头孢噻肟 1-2g iv q6-8h 。或口服阿莫西林 500-1000mg po tid ；头孢丙烯 500mg po bid ；头孢地尼 300mg po bid 。

若对青霉素耐药，可给予左氧氟沙星 750mg 或莫西沙星 400mg po or iv q24h ；万古霉素 iv 15mg/kg q12h 或利奈唑胺 600mg IV/po q12h 。

（ 2 ）鼻窦炎：阿莫西林 500-1000mg tid po 。

（ 3 ）慢性支气管炎急性加重：阿莫西林 2-3g/d 。

（ 4 ）脑膜炎：经验用药：万古霉素 30-45mg/kg/d ， iv 分 2 次；加用头孢曲松 2g iv q12h 或头孢噻肟 2g q4h 或 3g q6h 。

对青霉素敏感者，给予头孢曲松 2g iv q12h 或头孢噻肟 2g q4h 或 3g q6h 。对青霉素耐药或β - 内酰胺过敏，给予万古霉素 30-45mg/kg/d ， iv ，分 2 次。在抗生素使用前 10-20 分钟使用地塞米松 0.15mg/kg q6h iv × 2-4d 。

（二）化脓性链球菌

1. 微生物特性

为 A 群链球菌，在血琼脂上为β溶血。链状排列，分布在咽喉部。主要引起细菌性咽炎和蜂窝织炎、猩红热。中毒性休克综合征、坏死性筋膜炎少见。但常危及生命。

2. 治疗

（ 1 ）咽炎：首选青霉素，备选阿莫西林 750mg po bid or tid 10d 。青霉素过敏者改用红霉素，备选阿奇霉素或克林霉素。

（ 2 ）软组织感染或败血症：克林霉素 600mg iv q8h+ 青霉素 G400 万 U iv q4h 。

三、肠球菌属

目前有 40 个种，临床分离到的肠球菌中以粪肠球菌占优势 80-90% ，屎肠球菌 5-15% 。鹑鸡肠球菌、铅黄肠球菌、坚忍肠球菌、鸟肠球菌和棉子糖肠球菌较少约占 5% 以下。在土壤、水、食物可以发现肠球菌，是结肠和女性泌尿生殖道正常菌群的重要组成部分。

（一）微生物学特性

1. 尿路感染

与导管或医疗设备相关的感染最常见，但肠球菌致尿路感染引起菌血症的少见。

2. 菌血症和脑膜炎

3. 危险因素

住院时间长，血液透析，入住 ICU ，粒细胞缺乏，实体器官移植（肝），使用光谱抗生素尤其是抗厌氧菌抗生素。

（二）感染部位

1. 心脏

可引起心内膜炎。

2. 菌血症

与中心静脉导管相关。

3. 胃肠道 / 生殖泌尿道

可导致尿路感染、肠、骨盆或胆道手术并发症，胆管炎。

4. 中枢神经系统

可见脑膜炎。

（三）治疗

1. 感染性心内膜炎

需测试对青霉素、万古霉素、高水平庆大霉素和链霉素的药物敏感性。对于多重耐药的屎肠球菌使用利奈唑胺治疗至少 8 周。在多重耐药或无法达到协同杀菌的情况下，单用抗生素成功率小于 50% 。应考虑瓣膜置换。

2. 菌血症，导管相关感染

根据细菌的药物敏感性，选择氨苄西林 2g q4-6h + 庆大霉素 1mg/kg q8h ，或万古霉素 15mg/kg iv q12h ，或利奈唑胺 600mg q12h 。拔除导管，重新再新的部位插管。

3. 尿路感染，腹腔和创口感染

青霉素和氨苄西林是首选，若过敏或耐药可选用万古霉素。阿莫西林 875mg bid ， 7-10d ；呋喃妥因 50-100mg qid 7-10d 。

4.VRE 的治疗

（ 1 ）利奈唑胺 600mg iv q12h 。

（ 2 ）骨髓抑制如血小板减少症治疗 2 周后。良好的脑脊液渗透性，可以用于治疗 VRE 引起的脑膜炎。

（ 3 ）替加环素 100mg iv 负荷剂量，然后 50mg iv q12h ，已批准用于复杂皮肤及其附属结构和腹腔内感染。

（ 4 ）对于 VRE 引起的尿路感染：磷霉素 3g po × 1dose 。

（ 5 ）对于非侵入性感染：拔除导管或异物、感染部位的引流、清创可提供足够的治疗。

四、白喉杆菌

多形性 G+ 棒状杆菌，兼性厌氧，人是已知唯一宿主。产外毒素的菌株引起白喉。还可引起心肌炎和神经炎。常与重症链球菌、文生氏咽峡炎及传单相混淆。治疗常用青霉素 600 万 U iv q12h 至患者能够吞咽。青霉素钾盘 125mg -250mg qid po 14d 。若青霉素过敏，可用红霉素、克林霉素替代。多数死亡病例在病程最初 3-4 天死于窒息或心肌炎。

五、李斯特菌

为革兰氏阳性小杆菌，可从环境中的水、下水道和食品中分离，在 4-37 ℃均可生长，故致冰箱食物污染。 5% 成人结肠有寄生。食源性疾病是重要病因，易感人群包括孕妇、老人、免疫力低下的人。临床以脑膜炎最常见，也可至败血症、胃肠炎、心内膜炎。淋巴结炎、蜂窝织炎、肺炎、骨髓炎、化脓性关节炎少见。治疗首选氨苄青霉素 2g q4-6h ±庆大霉素 1.7mg /kg/q8h ， 连用 3 周。

六、炭疽杆菌

为革兰氏阳性需氧或兼性厌氧的粗大杆菌。可引起皮肤炭疽、肺炭疽、肠炭疽、炭疽杆菌性脑膜炎和败血症。治疗可用环丙沙星 400mg iv q8h 与二线药物联合应用；克林霉素 600mg iv q8h( 强烈推荐）；青霉素 G 400 万 U q4-6h ；美罗培南 1g q6-8h ；利福平 300mg q12h 。疗程为 60-100d 。

七、其他 G+ 菌

（一）红斑丹毒丝状菌

人畜共患。畜养动物感染常见如猪、羊等。皮肤感染常见。败血症、心内膜炎罕见。

（二）蜡样芽孢杆菌

产生肠毒素，致呕吐和腹泻。感染的危险因素包括注射吸毒、镰状细胞病、血管内导管置入、恶性肿瘤、 HIV 、免疫功能抑制、粒细胞减少。通常对β - 内酰胺类耐药。可使用万古霉素，有报道也可使用克林霉素。

八、厌氧菌

（一）阳性厌氧球菌

（二）消化球菌属

包括不溶解糖消化球菌、大消化球菌、溶解糖消化球菌、普里莫消化球菌。

（三）消化链球菌

包括厌氧消化链球菌、中间型消化链球菌、小消化、短消化链球菌等。 消化链球菌 / 消化球菌 主要是混合感染，且几乎占据了全部厌氧的革兰氏阳性球菌。常见于全身任何部位的混合型厌氧菌感染。对青霉素和β内酰胺类药物敏感。

（四）阳性产芽孢杆菌

（五）梭菌属

肉毒梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、难辨梭菌。

1. 肉毒梭菌

为革兰氏阳性厌氧芽孢杆菌，可产生神经毒素。主要出现 神经毒素中毒的表现，如果患者出现颅神经麻痹、下肢对称性麻痹，而且神志清楚或发热，一定要考虑 肉毒梭菌中毒。

2. 难辨梭菌

为厌氧芽孢梭菌，可产生 A 和 B 毒素，均可致人结肠炎。多见于医院或长期护理机构内的患者、老人及曾使用抗生素的患者。 临床在使用抗生素的过程中，病人若出现腹泻，一定要考虑可能是难辨梭菌感染。高危组：克林霉素、第三代头孢菌素、氟喹诺酮类，最容易导致难辨梭菌感染；无风险组主要是磺胺类、呋喃妥因。利奈唑胺，这三类最不容易产生难辨梭菌感染。难辨梭菌感染后，除消化道症状外，可以出现肠梗阻、中毒性巨结肠，甚至低蛋白血症、休克、肾功能衰竭、类白血病的反应。 一旦发现，应 停用相关的抗生素。一般轻度，口服甲硝唑 500mg，Tid，连用10天；或万古霉素，125 mg，每天4次。重症，使用万古霉素。

3. 破伤风梭菌

为专性厌氧的革兰氏阳性菌。芽孢广泛分布于土壤和动物粪便中。产生破伤风痉挛毒素，导致破伤风。治疗方法包括中和未结合的毒素；清除感染灶（甲硝唑更安全有效，已

首选 7.5mg/kg q6h iv) ；控制肌肉强直和痉挛；自主神经功能障碍处理；支持治疗。

九、病例分析

王某某，女性， 75 岁。主因间断便血 7 天入院。

结肠镜：升结肠近回盲瓣可见 3x4cm 巨大肿物，表面呈浸润凹陷性溃疡 ，病理：高 - 中分化腺癌。 全麻下行腹腔镜右半结肠切除术，过程顺利，术后保留引流管 1 根。术后一 1 周后出现发热，最高温度 38.9 ℃，无明显畏寒、寒战，无排气排便，无咳嗽、咯痰，无胸闷、胸痛等。

幻灯 51 是患者早期的肺部 X 线胸片， 以右侧肺为。考虑为院内感染 。 使用克置星联合泰能。

几天后，病人情况急转直下，这时调整了抗生素的使用， 改为科赛斯 + 泰能 + 万古霉素。 2014-1-15 痰培养提示耐万古的屎肠球菌，停用万古霉素，改予斯沃 + 科赛斯 + 头孢他啶治疗。患者发热、夜间憋醒、不能平卧， cTnI 0.598 μ g/L ， NT-proBNP 17429pg/ml 利尿可稍缓解。

多科会诊意见：支气管镜明确肺部病变性质。

2014-1-17 腹腔引流液培养回报：屎肠球菌，解甘露醇罗尔斯顿菌。

2014-1-21 支气管灌洗液：屎肠球菌，万古霉素耐药，利奈唑胺敏感。

2014-1-22 始体温恢复正常。

幻灯 显示的是治疗 2 周后的肺 CT 表现，患者出院。

十、小结

（一）经验性使用抗生素前，必须对感染部位、无菌体液、分泌物等进行细菌培养和药敏试验。

（二）病原学及病原学耐药性的判断是抗生素使用的基础。需结合本单位细菌的流行和耐药情况判断。尽快进行目标治疗。

（三）抗生素的合理使用需结合不同的患者、感染部位的药物浓度，药物的 PK/PD 等综合选择。

从临床角度谈抗 G- 菌药物的合理应用

首都医科大学宣武医院 田耕

一、革兰氏阴性菌的分类

革兰氏阴性菌按照形态一般分为革兰氏阴性杆菌和革兰氏阴性球菌两大类，（如ppt2）图片所示。目前临床上关注更多的是革兰氏阴性杆菌。

（一）革兰氏阴性杆菌

革兰氏阴性杆菌按照培养条件的不同，分为需氧革兰氏阴性杆菌和厌氧革兰氏阴性杆菌。

1.需氧革兰氏阴性杆菌：可根据培养基的不同分为普通琼脂培养基快速生长的菌和苛养菌。

（1）普通琼脂培养基快速生长菌：包括发酵葡萄糖的弧菌属和气单胞菌属，发酵乳糖的大肠埃希菌等，不发酵乳糖的不动杆菌属、铜绿假单胞菌、沙门菌属、志贺菌属等。

（2）苛养菌：包括螺杆菌、嗜血杆菌等。

2.厌氧革兰氏阴性杆菌

（1）类杆菌属 。

（2）梭菌属 。

（3）普氏菌属 。

（二）革兰氏阴性球菌

1.需氧革兰氏阴性球菌

（1）淋病奈瑟氏菌 。

（2）脑膜炎奈瑟氏菌 。

（3）黏膜炎奈瑟氏菌 。

2.厌氧革兰氏阴性球菌：韦荣氏球菌属

二、相关概念

（一）超广谱 β- 内酰胺酶(ESBLs)

ESBLs是一类由质粒介导的2be类β-内酰胺酶，能水解氧亚氨基- β内酰胺抗生素，大多数能被β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸等所抑制。临床上常见的产超广谱 β- 内酰胺酶的细菌主要有以下几种，包括肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌等。如果产了超广谱β-内酰胺酶，意味着青霉素和头孢菌素类就不能应用了。

（二）MDR、XDR、PDR的定义

1.MDR-Multiple-drug resistant ，多重耐药：对3类或以上在抗菌谱范围内的抗菌药耐药。

2.XDR-Extensively drug resistant ，广泛耐药：除1 ~ 2个抗菌药敏感外，均耐药。

3.PDR-Pan-drug resistant ，全耐药：对当前临床所有的抗菌药耐药。

三、G - 需氧杆菌的感染及治疗

临床上革兰氏阴性菌感染常见的主要是肠杆菌和非发酵菌的革兰氏阴性杆菌的感染。因此，这些革兰氏阴性杆菌抗生素的使用，非常重要。

（一）肠杆菌科细菌感染及治疗

1.大肠杆菌感染

大肠杆菌是人类结肠正常菌群中的兼性厌氧菌。只有慢性腹泻或怀疑O157:H7 (所有血性腹泻）时，进行大便培养。大肠杆菌也是尿路感染最常见病原菌，新生儿脑膜炎、旅行者腹泻病原菌、腹腔内外感染以及在院内获得的肺炎、中心静脉导管相关感染、手术后伤口感染亦不少见。（ppt7）图片显示的是临床上常见的大肠杆菌，如肠产毒素型、肠道附着型、肠侵袭型、肠致病性、肠聚集型大肠杆菌，主要是引起消化道的症状；但O157：H7血清型的产志贺毒素的大肠杆菌，是引起血性腹泻的一个重要的致病菌，容易导致溶解尿毒综合征，甚至在有些人容易引起死亡。

（1）大肠杆菌O157：H7感染的特点：10%非血性腹泻、90%为出血性肠炎、10%（患者＜10岁）伴溶血尿毒综合征（HUS）、＜5%伴肠道内外并发症。

（2）感染部位可包括：

尿路感染：急性膀胱炎、肾盂肾炎、肾脓肿、前列腺炎。

胃肠道感染：旅行者腹泻、腹腔脓肿、腹膜炎 。

肺：院内获得性肺炎。

血液：尿路、胃肠道感染继发菌血症和败血症。

皮肤软组织：蜂窝织炎，尤其糖尿病，久病伴褥疮或溃疡 。

中枢感染：新生儿脑膜炎，成人机会感染或老年性脑膜炎，脑脓肿 。

（3）治疗

① 单纯性尿路感染：

首选TMP-SMX po bid ×3d。

备选：环丙沙星250mg po bid ×3d ；左氧佛沙星250mg po qd ×3d 。

呋喃妥因 100mg po qid ×7d 。

磷霉素 3g po qd once 。

② 菌血症/肺炎/肾盂肾炎/其他:

得到实验室的药敏数据指导抗生素选择。大肠杆菌超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌株越来越多，在考虑院内感染的情况下：

严重感染需ICU监护，碳青霉烯类±氨基糖苷类抗生素。

头孢曲松1-2g iv q24h或其他第三或四代头孢菌素。

环丙沙星400mg iv q12h or 500mg po q12h,左氧氟沙星500mg po/iv q24h,莫西沙星400mg po/iv qd.(莫西沙星不用于UTI，尿中浓度低）。

替换药物：亚胺培南、美罗培南、厄他培南，多尼培南；头孢他啶，头孢吡肟，哌拉西林他唑巴坦，替加环素。

2.克雷伯菌属感染

人类致病的克雷伯菌属包括肺炎克雷白菌，产酸克雷伯菌，鼻硬结克雷伯菌和肉芽肿克雷伯菌。由于多糖荚膜的存在，形成高粘度型菌落。超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）由质粒介导。产碳青霉烯酶（KPC)肺炎克雷白菌对抗生素广泛耐药。

（1）临床特征

① 在免疫正常的人群主要引起肺炎和尿路感染。

② 肺炎克雷白菌肺炎，发生在酗酒或糖尿病病人，肺部上叶受累，有“粉红果冻痰”和脓肿或腔。胸部X检查有典型的“弓样裂缝痕迹”。

③ 医院感染包括：肺炎、败血症、腹腔感染（胆道感染和腹膜炎），脑膜炎及手术伤口感染。

④ 糖尿病患者原发性肝脓肿。

⑤ ESBLs感染危险因素：近期住院，接触长期护理照料，最近使用抗生素。

（2）感染部位

肺部：医院或社区获得性肺炎 。

泌尿道：尿路感染常与导管或仪器相关。

耳鼻喉：由鼻硬结型克雷伯菌引起鼻硬结，是一种上呼吸道和下呼吸道的慢性肉芽肿性感染。

胃肠道：腹膜炎和胆道感染。

菌血症：与原发器官感染，外周或静脉导管有关。

眼：眼内炎（罕见），与肝脓肿、糖尿病有关。

慢性生殖器溃疡性疾病（克雷伯菌肉芽肿型）。

（3）治疗

① 严重院内感染、医院获得性呼吸机相关肺炎：头孢吡肟2g iv q8h /头孢他啶 2g iv q8h/亚胺培南 500mg q6h iv /美罗培南 1g q8h iv /哌拉西林他唑巴坦 4.5g q6h iv +氨基糖苷类或呼吸氟喹诺酮类。

② 对于ESBL型肺炎、败血症、复杂的尿路感染或腹腔内感染：碳青霉烯类：亚胺培南 500mg q6h iv /美罗培南 1g q8h。

③ 复杂尿路感染或腹腔内感染：厄他培南 1g iv qd 或多尼培南 500mg q8h iv 。

产碳青霉烯酶（KPC）菌株对碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素耐药。治疗通常限于多粘菌素和替加环素。

（二）葡萄糖非发酵菌革兰阴性杆菌感染及治疗

1.鲍曼不动杆菌

鲍曼不动杆菌为需氧革兰阴性球杆菌或杆菌，革兰染色时常误认为是奈瑟菌属或莫拉菌属。自然界和医院环境中均很常见。普通琼脂培养基即可生长。鲍曼不动杆菌是不动杆菌属中最常见的菌种，其致病力较弱，通常侵犯免疫功能受损宿主。

（1）临床特征：鲍曼不动感染已经越来越成为全球的性院内感染的泛耐药的革兰氏阴性病原菌。从血液和人体正常的无菌部位分离出来的菌，有临床意义。细菌污染的一些公共的资源，可导致院内感染的流行。对于革兰氏鲍曼不动杆菌来讲，单纯从实验室培养阳性经常是没有意义的，但以下情况例外，如从人体正常的无菌部位分离出来，而且是优势菌株，存在暴发流行或者是和临床的症状明显的相关。

（2）感染部位：通常是院内感染的重要致病菌，主要引起院内获得性肺炎，尤其是呼吸机相关的肺炎；其次是血流的感染，通常是和导管相关性血流感染，或继发于院内获得性肺炎和呼吸机相关肺炎的血流感染。另外，伤口的感染、脑膜炎、肝脓肿比较少见。

（3）治疗

根据体外药敏的结果选择抗生素。抗菌活性最好的药物有：亚胺培南、氨苄西林/舒巴坦、替加环素、头孢吡肟、阿米卡星、粘菌素等。泛耐药菌株的治疗，可选择粘菌素±亚胺培南或氨苄西林舒巴坦。

2.铜绿假单胞菌

铜绿假单胞菌也是院内传播的一种重要的病原体，主要引起院内获得性的肺炎、尿路

感染、菌血症、神经外科手术后的脑膜炎、皮肤软组织感染以及术后的感染。他的风险的因素包括粒缺、糖尿病、皮肤烧伤、囊性纤维化以及AIDS。

（1）感染部位

呼吸道：肺炎（医院获得性，囊性纤维化，AIDS)及肺部脓肿。

中心静脉：心内膜炎（IV 毒品），菌血症（原发性或留置导管继发感染）。

皮肤：坏疽性深脓疱病（粒缺），蜂窝组织炎（糖尿病，IV 毒品，术后），毛囊炎。脓肿。

泌尿生殖系：UTI/肾盂肾炎（糖尿病或留置导管的住院患者）。

耳鼻喉：外耳炎及恶性外耳炎（糖尿病），慢性中耳炎，鼻窦炎（AIDS）。

CNS：脑脓肿，脑膜炎（尤其神外手术后）。

骨/关节：脊椎、胸骨、椎骨或骨盆感染（IV毒品）。

眼：角膜炎，眼内炎。

消化道：腹泻，坏死性小肠结肠炎（儿童及粒缺患者）。

（2）治疗

对于绿铜杆菌的病人，首先要进行隔离，对员工和访客要进行手部的清洁，对于病人的体温计、听诊器等，都是专人专用的，以防止造成院内的感染。

对于有囊性纤维化的病人，肺的清洁治疗是重要的辅助治疗方法。同时，抗生素的协同治疗，推荐大剂量的联合用药，即 β- 内酰胺酶联合氨基糖苷类，尤其在严重感染患者。对已知药物敏感性的经验性治疗中，一般是 β- 内酰胺酶联合氨基糖苷类的。对于AIDS相关的假单胞菌株的感染，可能存在多种耐药机制，一般要根据他的药敏来使用药物治疗。

对于假单胞菌株引起的心内膜炎，除化学药物治疗之外，还需要外科的介入治疗。对于一些特殊的病人，如囊性纤维化患者、孕妇、烧伤患者、及重症患者，使用氨基糖苷类的药物，一定要监测他的药浓度。

铜绿假单胞菌的治疗药物，要根据药敏实验指导最终的选择。如（ppt23）图片所示，如果他不产 β- 内酰胺酶，可以用哌拉西林和替卡西林；如果产超广谱 β- 内酰胺酶，可以用碳青霉烯。

3.嗜麦芽窄食单胞菌

常为院内获得性，如去离子水、雾化器、透析液、被污染的消毒剂等。其危险因素包括异物（导管），粒细胞减少，广谱抗菌药物使用，囊性纤维化。危重患者常见多重耐药菌株。

（1）感染部位：主要引起医院获得性肺炎，其次是菌血症，感染性休克甚至DIC。由于嗜麦芽窄食单胞菌存在的部位主要是静脉导管，分流管，还可以引起皮肤软组织、尿道和眼部的感染。

（2）治疗：嗜麦窄食单胞菌对碳青霉烯天然耐药，所以治疗首选磺胺类药物，备选药物有头孢他啶、替加环素、氟喹诺酮类等。多重耐药的，可以使用粘菌素。如果病人的感染是和导管相关的菌血症，一定要拔除导管，治疗的时间不确定，但一般是2周以上。

4.洋葱伯克霍尔德复合体

在普通培养菌中容易生长，包括三个菌种，但临床上最常见的是洋葱伯克霍尔德菌。该菌是一个机会性的致病菌，主要造成水源感染和院内感染。该菌的感染容易在囊性纤维化，慢性肺病，慢性肉芽肿性疾病，镰状细胞病，烧伤以及肿瘤的患者出现，可以通过普通的细菌培养来判断，如果培养的标本是非无菌部位的临床标本，临床上需要和定植鉴别。医疗物品被污染是导致爆发流行的常见原因。

（1）感染部位：主要引起是肺炎、血流感染及支气管扩张，也可引起皮肤软组织的感染，心内膜炎比较罕见。

（2）治疗：根据药敏实验指导用药，抗菌活性最好的药物是米诺环素、多尼培南、美罗培南和头孢他啶。

如果体外药敏显示敏感，一般首选头孢他啶、伊米配能、美罗培南或者是米诺环素。

四、G - 需氧球菌的感染及治疗

革兰氏阴性球菌，临床上常见的是淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌和卡他莫拉菌。

（一）淋病奈瑟菌

淋病奈瑟菌为革兰氏阴性双球菌，在血琼脂或巧克力培养基生长最好。在男性通常会有尿道炎症状，但25%无症状。女性50%无症状。可以通过感染部位分泌物培养进行诊断。

1.感染部位：如（ppt33）图片所示，主要是在泌尿系和泌尿生殖道，另外在肛门直肠，皮肤软化组织之间，全身也可能出现，但比较少见。

2.治疗：对于子宫颈、尿道、直肠的单纯性感染，如果支原体感染没有排除，就用两种既可以治疗淋病又可以治疗支原体的药物。因为淋球菌的氟喹诺酮类药物耐药株的高度流行，所以不再推荐使用费喹诺酮类药物。首选头孢呋辛或头孢曲松钠和阿奇霉素，具体用药方案如（ppt34）图片所示。

（二）脑膜炎奈瑟菌

脑膜炎奈瑟菌，常由A、B、C血清群引起流行。该病菌主要存在于口腔，口咽部。首先发展为菌血症，继而发展为败血症，或者爆发性脑膜炎败血症。常见症状包括发烧、白细胞增多，头疼，甚至精神状况改变。身上可有淤斑出现。可以通过患者的血、脑积液、皮肤的皮疹进行培养诊断。

1.感染部位：主要引起脑膜炎和菌血症，也可以引起呼吸道和其他一些部位的感染，但比较少见。

2.治疗：首选头孢曲松，或者头孢噻肟，也可以选择氯霉素或者是青霉素、莫西沙星，具体用药方案如（ppt37）图片所示。类固醇药物的使用，一般是在抗生素使用前，减轻他的疼痛的反应。

（三）卡他莫拉菌

为阴性双球菌，在血巧克力琼脂上容易生长。该菌主要在寄生在5% ~ 15%的人的上呼吸道内，而且只在人类体内存在。他所引起的疾病，主要是呼吸道疾病，而且他是肺炎、中耳炎、鼻窦炎、慢性支气管炎急性加重的一个重要的致病杆菌，尤其在慢性支气管炎急性加重的病人。

1.感染部位：细菌性鼻窦炎，急性中耳炎，慢性支气管炎急性发作，肺炎，菌血症，感染性心内膜炎等。

2.治疗：几乎对呼吸道常用的抗生素都是有效的，但是除了阿莫西林。所以说在临床上使用的时候，可以用大环内脂类、头孢菌素类、氟喹诺酮类，以及一些青霉素类的药物，具体用药方案见（ppt40）图片所示。

五、G - 厌氧菌的感染及治疗

革兰氏阴性厌氧菌，因为临床革兰氏阴性菌的培养相对来说比较困难，所以临床关注的比较少。革兰氏阴性厌氧菌主要包括革兰氏阴性芽胞杆菌和厌氧球菌。阴性芽胞杆菌主要就是类杆菌素和卟啉单胞菌，厌氧球菌主要是韦荣球菌属，氨基酸球菌属，大球菌属。G- 厌氧菌中临床上相对多见的是脆弱类杆菌。

脆弱的类杆菌，在所有的人体结肠内都有定植，是厌氧菌血流感染的最常见的致病菌，常常为结肠来源的复数菌感染的重要组成成分之一。脆弱的类杆菌主要的感染部位为腹腔感染，还有妇科的感染、软组织的感染、血流的感染和脓肿的感染等。脆弱的类杆菌感染的治疗主要是经验的抗生素治疗，因为脆弱类杆菌和可能是混合感染，所以，我们一定要

经验性的加用覆盖脆弱类杆菌的治疗，比方说碳青霉烯类药物。或者加酶抑制剂，联合甲硝唑的治疗。具体用药方案见（ppt44）图片。对于治疗效果不好的病人，一定要手术开引流。

六、临床病例举例

（一）病例一

患者张XX，女，70岁，主因：高热伴恶心、呕吐、腹泻2天入院。

血常规：WBC 22.4×109/L，N 93.7% ；CRP ：258.5mg/L，PCT 20.8ng/L 。

肾功能：Bun 11.21mmol/L，Cr 236/L 。

临床诊断：细菌感染性腹泻继发败血症 。

经验给予：头孢曲松 2g q12h 仍发热 。

细菌培养：产ESBLs大肠杆菌 。

调整使用：泰能 0.5g q8h 体温逐渐正常。

（二）病例二

患者赵XX，男性，78岁 。

冠脉搭桥术后出现肺部感染：发热、咳嗽、咳痰。

CT：肺部炎性渗出表现 。

有COPD、肺结核病史。

痰培养：XDR鲍曼不动杆菌，仅头孢哌酮舒巴坦中度敏感 。

治疗：头孢哌酮舒巴坦+多西环素静点好转。

七、小结

由上可知，革兰氏阴性杆菌，已经成为目前临床上感染的重要的一个致病菌，尤其是全耐药或者是广泛耐药的致病菌，而预防和减少定植可能是控制革兰氏阴性杆菌的一个有效手段。