成分研究在中药研究中的作用

2009年3月

Vol.34,Issue　5

　March,2009

・专论・

成分研究在中药研究中的作用

郭丽丽,王　阶

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(中国中医科学院广安门医院,北京100053)

[摘要]　有效成分是中药治病疗疾的物质基础,是阐释中医药传统理论科学性的有力工具,但一味强调中药有效成分,

忽略中药的“因证取效”特点,落入模仿跟踪西药研究的窠臼,不能促进中医药的发展。正确理解传统中药功效原理,借助于现代生物学先进技术,科学分析中药治疗有效病例,探索中药作用机制,揭示疾病发生机制,寻找作用物质,是中药研究的必有之路。

[关键词]　中药研究;有成分论;唯成分论1　有效成分研究之意义存在一定困难,该研究收效甚微。但中药成分肠道代谢的研究逐渐深入,发表了一些有影响的论文。

由于中药的临床应用的主要形式是复方,要想揭示中药奥秘,就必须进行复方研究,于是开始了仍按单味药研究思路的复方拆方研究,这段应该是属第3阶段。通过拆方研究,在改造名方、寻找有效成分、纠正复方使用错误、复方注射剂开发等诸方面取得了长足进展,如从复方青黛散中发现了抗白血病的有效成分靛玉红;在安宫牛黄丸的基础上制成了清开灵注射液等。

随着拆方研究的进展,同时又出现了许多拆方研究无法解释的难题———拆方后疗效降低或全失,从此开始了第4阶段———复方的全方研究,但还是以分离、寻找有效成分为主要目的。1999年国家重新颁布了《新药审批办法》,在一、二类新药研究中增加了“复方中提取的有效成分”和“复方中提取的有效部位群”。可以说是全方研究成果应用的重要标志[1]。

进入21世纪后,新技术不断涌现,中药研究也更上一层楼。多种分离分析技术的联合应用,使中药有效成分的分离鉴定更加便捷迅速,指纹图谱的出现使复杂的中药成分控制有章可循,单靠有限几个化合物作为中药质量控制标准造成的提取物、成药掺假状况有所改观。中药有效成分研究技术和标准的提高促进了与中医药理论相结合的中药研究的深入。

不管是哪个阶段的研究,成分分析是药物研究不可或缺的一步,几十年来中药成分研究积累了大量实验数据和实践经验,为客观阐释中药的科学作用、不良反应机制提供了大量资料,成分研究也揭示了中药药性理论、七情配伍理论和多种炮制用药方法的科学性,为临床选药提供了理论依据,为开发中药新药奠定了坚实的基础。

2　唯成分论之弊端

中药治病有其物质基础。通过对中药中成分的提取、分离、鉴定、活性筛选发现了一些新药和有苗头的化合物。并且通过对中药有效成分的研究揭示了部分中药传统理论和应用方法的科学内涵,促进了世人对中医药科学性的认识。纵观我国中药的现代研究史,有关成分研究涉及中药研究的各个领域。从中药的栽培、鉴定、炮制加工、性能功效到配伍应用、新药开发无不需要借助于成分分析手段加以验证和说明,但与成分研究关系最为密切的莫过于中药新药的研究。

我国中药现代研究开始于19世纪20年代,其发展历程概括起来可分为4个阶段。第1阶段可称之为单味药有效成份研究阶段,研究模式基本上是模仿国外对天然动植物的研究思路及程序开展的,成功的标志是从麻黄中提取出了麻黄碱,并证实它是麻黄能够止咳平喘的有效成分。截止到初期,己对几十种中药进行了有效成分的研究。

第2阶段是在其后的40多年中,对一些重大疾病有防治功效的药物的筛选和对某些成分进行的药代动力学研究。这期间,3000多种中药基本搞清了其有效成分,并筛选出一些高活性化合物。其中从中药青篙中提取的青篙素用来治疗疟疾,并据此半合成了一系列可用于临床的高疗效的衍生物;从黄杨树中提取黄杨树碱用来治疗心血管疾病等。并将化学药药代动力学研究引入中药有效成分体内代谢研究,但因为中药所含成分极其复杂,目标化合物的选择不能统一,

[收稿日期]　2008210210

[基金项目]　国家自然科学基金重大项目(90209011);国家重点基

础研究发展规划(973)项目(2003CB517103)

[通信作者]　3王阶,主任医师,主要从事心血管病的临床和基础研

究,Tel:(010)63025258

[作者简介]　郭丽丽,博士,副研究员,主要从事中药研究,E2mail:guolili0815@yahoo.com.cn

随着研究经验的积累,把从中药中分离有效成分当作研

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究目的弊端逐渐显现。如果来回顾一下我国医药界从中医药中发掘中药新药的研究历史,就不能不引起深刻的反省。

对中药研究的程序大多是:中药材(或饮片)ϖ溶剂提取ϖ逐级分离ϖ结构鉴定ϖ药理活性筛选。或采用活性跟踪的方式,对各部分提取物进行活性检测,去除无效部分,保留有效部分。活性筛选多采用分子、细胞模型,如果发现化合物有活性会继续寻找作用靶点或结合受体。指标的选择通常是模仿跟踪西药。

20世纪60年代,西医认为正性肌力药能改善心衰症

于人体异常功能态—“证”的效应而论定的,对不同的“证”表现出不同作用性质规定为药性,对不同的证产生的不同调节效应规定为功效。这即为中药的“因证取效”原理[2]。中药的药性理论来源于临床,提高于临床。这与西医所采取的结构分析方法,考察其组成部分的理化成分,进而弄清它的特异药理作用,有着本质的区别。西药研究的是单个结构化合物在孤立的情况下对靶点的作用,而非它在人体内与人体相互作用后的整体效应。而中药的作用,因为它是药物和疾病的相互作用所体现出来的,本质上已不是在孤立状态所呈现出的功能,它实际上反映的是这个药物与人体及疾病的关系。中医认为药物的作用具有协助机体康复的功能,通过机体发挥作用。由此可知中药的作用的物质基础可能是其本身含有的成分,也可能是药物作用于机体后诱发机体产生的有效物质所起的作用,还可能是机体本身经过复杂的体内过程后激发机体自身的抗病能力,产生的内源性物质的作用。“调其阴阳之所在,阴阳自和必自愈”。中药愈病的药理机制,在本质上不是以“箭”射“靶”的特异性治疗,而是以人体固有的阴阳自和能力为中介,通过培护、推动、激发人体的阴阳自和,依靠阴阳自和而达“以平为期”。因而,其药物效应也是通过机体的自组织机制这个中介环节发挥作用的。

由于中介环节的存在,在药和效之间,多数情况下难以找到直接的对应关系,许多对细菌性、病毒性疾病有较好疗效的药物,在离体实验中却找不到对细菌、病毒的特异性抑制作用。如果以体外抗菌试验指标评价中药或其成分的作用,通常得到阴性结果。大量的中药研究已经证明,很多中药无直接抑菌作用,但对多种细菌感染性疾病却有很好的疗效。其作用机制是刺激免疫系统,使淋巴组织中的淋巴细胞显著增生,增强白细胞及网状内皮细胞对细菌和病毒感染细胞的吞噬能力,发挥抗菌抗病毒作用。中药的这种中介调理作用并非来自于还原研究中的各组分[324]。

基于对传统中药药性功效理论的正确理解,我们应该知道中药中有效成分与中药活性成分并不是完全等同的概念。所谓的中药活性成分,有些只有在实验(体外或和体内)中能够对某种药理指标(模型)产生影响,而在临床实际中却并未真正参与中药的药理活性,对中药的临床效应并无真实的贡献,甚至是毒副作用的产生者。而按照西药的模型研究时的无效成分进入发病机体后可能通过机体的内源性愈病机制而发挥作用[5]。这是中西药差异之一斑。纵观单独分离成分为目的中药研究成功的范例,莫不是该中药具有直接作用于致病因子或靶点的成分。中药与西药不同的抗病机制要求对于中药研究要做到有成分论但又不能唯成分论,以保证临床和药理研究时药效的稳定为最低标准。

4　中药研究之路

状,于是我国在从中药中寻找正性肌力药研究中投入了大量的精力,也发现了不少具有强心苷类作用的正性肌力中药及其提取物,如黄花夹竹桃、葶苈子、北五加皮等;20世纪70年代,随着非洋地黄类正性肌力西药研究热潮的兴起,我国中药研究中也报道了一些具有这类作用的中药或其提取物,如具有拟交感作用的附子、川乌头、细辛、枳实、青皮及其提取物;具有磷酸二酯酶抑制作用的黄芪、人参等及其提取物。然而,随着非洋地黄类正性肌力药可增加心衰患者死亡的临床事实的发现,使人们从中药中开发研制非苷类正性肌力药的热情刚开始不久就熄灭了。从20世纪80年代起,西医又提出“阻止神经内分泌活化因子”可增强心衰的治疗效果,有不少药物研究者又将希望寄托在从中药中分离、提取具有血管紧张素转换酶抑制剂活性的成分上来,以便能研制出对防治心衰可起到有效作用的中药新药。但时值今日,也未见相关新药研制成功。

除抗心衰的药物研究外,其他类似的研究不胜枚举,如从中药中筛选治疗糖尿病的糖醛酶抑制剂、治疗心肌缺血的新生血管刺激剂、治疗动脉粥样硬化的降脂药等。这些研究大都采用西药研究的方法和思路,把寻找化学成分当作药物研究的唯一目标,在分离成分的同时采用一些所谓的最新研究成果或指标对其进行活性跟踪筛选,研究结果常常随着某些学说的消亡半途而废。

近一个世纪的从中药中提取分离化合物开发新药的研究结果给我们启示:如果对中药的研究一味强调化学成分及其所谓的有效成分的药理作用,与中医药理论相脱离,中医药的精粹不但不能发扬光大,反而会被消磨殆尽,使人们丧失对中医药科学性的信念;按西药研究思路和方法对中药成份进行机械性分离活性跟踪式研究时,选用的所谓最新研究成果或最新指标一旦被否定,一切研究成果都将付之东流;一旦走入化学药研究的老路,将会耗费巨额资金,而且从中药中得到的有效成分的临床使用率和开发成功率也极低。中药研究应结合中药特点进行。

3　中药之疗效特点

与西药用结构和作用靶点来决定药物的效应不同,中药性味、归经、功效来源于临床,“愈疾之功,非疾不能以知之”,是对中药功效来源的描述。中药的药性和药效不是根据中药本身的物理、化学等属性论定的,而是根据中药作用

中药的性能是以人体对药物所作反应的性质为依据的,而人体反应又是中药所推动的机体自组织活动的表现。这

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种疾病与药物相互作用表现出来的药性、药效、药理规律,不是简单的线性关系,是不可还原的。只有运用系统思维,才能对中药的药性、药效、药理作更深层的探讨,这种研究不仅有利于药理作用的阐明,而且对发病机理也会有所启示,“以方测证”寓意即在于此。

不过应该承认,在中医临床活动中所溯之因常属推理之因,而非客观存在之因;所执之果只是外部宏观之果,并非机体内部微观之果,因为体内之果看不见,需要利用中医药概念来推测。依靠这种揣度推理建立起来的临床疗效和药性理论不能完全避免一些模糊的和自相矛盾的论述,造成中药理论的不确定性,各家认识之不规范性,治疗效果之难重复性。因此中药研究首先需要客观指标对中药进行质量限定,以确保疗效的可重复性。对中药的临床疗效也要进行客观性评价。

中医药的生命力在于其确切的临床疗效。大量的中药治疗有效病例是我们进行中药研究的宝贵资料。在疗效确切的基础上,进一步分析药物的整体功效是怎样产生,怎样与人体功能相互作用,怎样通过机体的自组织过程实现愈病目的,不仅能够阐明中药的作用机制,而且通过药物的作用机制分析可以了解疾病的发生原理,这正是中药研究的优势所在。

搞清这个问题不仅需要化学知识,而且有待于生物学技术的介入。把注意的焦点放在提纯某个中药有效成分上,很难全面科学揭示中药作用优势。

总之,中药和患病机体是相互作用、相互验证的两个复杂体系,通过合理的实验设计,有效病例和无效病例的比较分析、客观有效的指标检测,不仅能够阐明中药独特的作用物质和作用机制,而且还可能发现西医无法认识的疑难病症发病机制。

[参考文献]

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[5]　张晓文,宋　清,徐志伟.内源性保护对中医药研究的启发和

意义[J].上海中医药杂志,2006,40(1):14.

EffectsofingredientstudyintraditionalChinesemedicineresearch

GUOLili,WANGJie

3

(Guang’anmenHospitalChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100053,China)

[Abstract]　EffectiveingredientsarethematerialbasefortraditionalChinesemedicine(TCM)totreatdisease,alsoarethepowerfulmethodtoexplainthescienceofTCMtheory.Buttoonlyemphasistheeffetiveingredientandtoneglectthefeature“basedonsymptomstotakeeffect”ofTCM,itwillfalledintoimitatingthemethodsofwesternmedicine,sothereislittlecontributiontoTCMde2velopment.TocorrectlycomprehendtheprincipalofTCM,drawassistancefromadvancedmodernbiologytechnology,scientificanaly2sisthevalidcasesofTCM,explorethemechanismofactionofTCM,tosearchthematerialcuringdiseasearethenecessarypathsofTCMresearch.

[Keywords]　traditionalChinesemedicinereseach;opinionaboutchemicalconsititution;opinionofonlychemicalconsititution

[责任编辑　刘　

]

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