中国小儿血液与肿瘤杂志２０１５年２月第２０卷第１期Ｊ Ｃｈｉｎａ Ｐｅｄｉｍｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ，ＦｅｂｍｍＴ ２０１５，Ｖｏｌ ２０，Ｎｏ．１ ・４７・ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—５３２３．２０１５．０１．０１２ ・综 述・ 治疗模式与血友病颅内出血综述 傅玲玲综述吴润晖审校 凝血因子制品，血友病患者的生命受到威胁。 血友病作为一种遗传性出血性疾病，早在两个世 纪前就被认识和逐步了解。血友病Ａ和Ｂ分别是由 凝血因子Ⅷ（ＦⅧ）和ＩＸ（ＦＩＸ）缺乏造成的。据血液中 凝血因子的活性水平，血友病被分类为：重型 （＜１％），中间型（１％～５％）和轻型（５％～２５％） 。 血友病患者的主要临床表现多以出血为主，其 出血部位可发生在任何部位，以关节和肌肉出血多 见，若不进行正确治疗可致残；而颅内、消化道、腹腔 内出血属于危重症出血。其中，颅内出血 （ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ＩＣＨ）有着极高的致死率， 幸存的患者也可能遗留严重的后遗症 Ｊ。发达国 家血友病患儿的ＩＣＨ发病率约为１０％，且５０％是无 临床症状的 ，法国的一项调查研究显示ＩＣＨ在血 友病患者的年发病率为２９０／１０万人，２／３发生在重 型血友病患儿，其总体病死率为２１．９％ｌ４ｊ。ＦＶＢＩ和 ＦⅨ浓缩物的治疗出现在２０世纪６０年代到７Ｏ年 代，这使血友病Ａ或Ｂ患者的疾病状态和病死率的 得到显著地改善。与ＩＣＨ相关的死亡率从２０世纪 ６０年代之前的７０％ 降至２０世纪７０年代中期的 ２０％～３０％。。 。随着凝血因子浓缩物的出现，治疗 模式也有相应的改变。根据临床经验及近几十年已 发表研究、共识显示，预防治疗是血友病儿童治疗的 最佳方案 。近几十年来，随着治疗模式的转变， 接受新治疗模式的血友病患者的ＩＣＨ发生情况也 引起广泛的关注。 １ 治疗模式的转变 血友病治疗模式的进展使得 血友病患者寿命得以延长，生活质量极大程度地 改善。 对血友病最初的治疗目标是维持生命。出血是 血友病患者最常见的症状，若不治疗，反复的肌肉、 关节出血，以及致命的脑出血，腹腔内脏器出血等都 可导致患者的死亡。１９世纪前半叶，由于缺乏浓缩 作者单位：１０００４９北京，首都医科大学附属北京儿童医院血 液科 通讯作者：吴润晖，Ｅｍａｉｌ：ｒｕｎｈｕｉｗｕ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｅｏｎｌ １９世纪后半叶开始，浓缩凝血因子制品的出 现，使血友病患者的生命得到保障。该时期的治疗 模式为按需治疗，即出血后为了控制出血所进行的 的替代治疗。按需治疗的原则是：早期，足量，足疗 程。替代治疗的凝血因子制品由最初冷沉淀、新鲜 冰冻血浆，到凝血酶原复合物和逐渐纯化的凝血因 子浓缩剂，至重组凝血因子浓缩剂，其安全性越来越 高。重组凝血因子浓缩剂的出现，有效地降低了由 血浆而导致的ＨＩＶ和ＨＣＶ的传播，而ＨＩＶ恰是血 友病患儿ＩＣＨ发生的重要危险因素 。在瑞典， Ｌａｒｓｓｏｎ和Ｗｉｅｃｈｅｌ 对１９５７年至１９８０年死亡的 １１８例血友病Ａ或Ｂ患者进行回顾性调查，发现应 用浓缩因子出现后，血友病患者生存时间延长，重型 血友病患者死亡年龄由１９岁增至５０岁；５０岁以下 的血友病患者的病死率由５３％降至２５％。 但临床观察发现，即使非常及时有效地按需治 疗，也无法阻止重度血友病患儿因多次关节出血所 导致青春期及成年后的残疾，严重影响了血友病患 儿生活，导致其心理发育异常，加重家庭的疾病负 担。新的治疗模式一预防治疗应运而生，它的出现 极大提高血友病患者的生活质量。血友病Ａ和Ｂ 预防治疗分别开始于１９５８年和１９７２年¨ “ 。预防 治疗指有规律的输入相应凝血因子制品，保证血浆 中的因子浓度长期维持一定水平。基于瑞典的研究 经验，预防治疗是美国国家血友病基金会公认的治 疗年轻重型血友病患儿的首选方法 。１９９２年 Ｎｉｌｓｓｏｎ等 的大型回顾性系列研究发现，应用预防 治疗的患儿，其慢性关节病的发病率和严重程度都 有所减轻。Ｌｊｕｎｇ １３］也提出关节病变是可以预防 的，早期进行预防其效果更佳 １４ ３，Ｍａｎｃｏ等¨ 也发 现预防治疗可以减轻关节破坏程度和降低关节出血 等。Ｋｕｍｉｋ等¨ 的研究表明，预防治疗显著改善年 轻血友病患者的预后。在Ⅷ因子浓缩物可得的情况 下，对年幼重型血友病Ａ患儿进行预防治疗目前是 全球的共识 Ｊ。此外，预防治疗相较于按需治疗 ・４８・ 中国小儿血液与肿瘤杂志２０１５年２月第２０卷第１期Ｊ Ｃｈｉｎａ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１５，Ｖｏｌ ２０，Ｎｏ．１ 其发生抑制物的风险似有所降低¨ ，但是其具体的 治疗剂量仍在探索研究中。相比按需治疗，预防治 疗不仅减少关节病变数量，而且减少危重出血，提高 了患者的生命质量 。 治疗模式的更新是随着科学技术发展起来而随 之进步的，在未来的１～２个世纪，由于医学科学技 术的突飞猛进，长效因子和基因治疗的研发，有望使 得血友病病人有摆脱疾病束缚。 ２按需治疗与ＩＣＨ按需治疗在凝血因子制品出 现后被提出。在瑞典Ｌａｒｓｓｏｎ和Ｗｉｅｃｈｅｌ 对１９５７ １９８０年血友病患者的死亡进行回顾性分析，发现按 需治疗后血友病患者的平均寿命增加。虽然如此， 但ＩＣＨ依然是按需治疗的血友病患者致死和致残 的重要原因之一 ２２］。Ｌａｒｓｓｏｎ和Ｗｉｅｃｈｅｌ 在该 研究中还发现ＩＣＨ导致的死亡占到总数的三分之 一。另有报道７０％～８５％的ＩＣＨ发生在重型血友 病 ，Ｋｕｌｋａｒｎｉ和Ｌｕｓｈｅｒ 对既往文献的汇总报 告中发现４０例有记录的ＩＣＨ，３５例为重型血友病 患者，说明重型血友病患者更易发生ＩＣＨ。 随着浓缩凝血因子制品的出现，ＩＣＨ出血导致 的死亡已从１９６０年之前的７０％降至２０％～ ３０％ ，Ｋｌｉｎｇｅ Ｌ ２５］，Ｋｕｌｋａｒｎｉ和Ｌｕｓｈｅｒ等 研究 ＩＣＨ的后遗症，发现在ＩＣＨ幸存者中后遗症风险也 相当大，遗留有癫痫，运动障碍，感觉障碍等。 在一些医疗保健水平比较高的国家，新生儿时 期的ＩＣＨ影响着所有血友病男孩的３．５％～４．０％， 相当于４０～８０倍的健康人群 ；ＩＣＨ也常发生于 新生儿后期，影响着３％～１０％的按需治疗患儿。 Ｙｏｆｆｅ和Ｂｕｃｈａｎａｎｌ２ 在一项为期十年的回顾性研究 发现，在ｌ５０血友病患儿中，发生ＩＣＨ ８例，均出现 在生后三个月内，其中有３例有神经系统后遗症。 对新生儿时期发生ＩＣＨ的研究发现，分娩时孕妇用 力方式以及机械助产过程中损伤与ＩＣＨ的发生有 相当关系。Ｌｊｕｎｇｅｔ等 就１９７０年至１９９０年出生 的血友病患儿，记录其血友病的类型、分度及分娩方 式和围产期并发症，共采集到１１７例，发现新生儿并 发帽状腱膜下出血及头皮血肿有１２例患儿，其中 １０例是经阴道分娩，提示经产道挤压后，血友病新 生儿并发出血几率大。Ｋｕｌｋａｒｎｉ等 分析了５８０个 新生儿和年龄＜２岁的患有不同程度的血友病患 儿，４０４个患儿经历第一次出血，７７个患儿第一次出 血涉及颅脑，２８个患儿有ＩＣＨ。在确诊的ＩＣＨ中， ７５％发生于年龄＜１月的患儿，其中大部分与分娩 方式有关。Ｋｕｌｋａｒｎｉ等 通过ＭＥＤＬＩＮＥ搜索，分 析血友病新生儿的ＩＣＨ情况，其结果都与其他研究 较一致。德国、法国、加拿大等国家也就血友病新生 儿ＩＣＨ与分娩方式关系，做了多中心回顾性的研 究，结果比较统一 。因此多数研究建议对于携带 血友病基因的孕妇，剖宫产是避免新生儿发生ＩＣＩ４ 的最佳选择 。 按需治疗的患者中，ＩＣＨ多发生于年幼的孩子。 儿童血友病患者较成人更易发生ＩＣＨ，４５％～６０％ 发生在１０～１５岁以下，７２％～８７％发生在２０岁以 前 Ｊ。Ｋｕｌｋａｍｉ等 在一项观察发现，确诊的１ＣＨ 中，第一次出血即为ＩＣＨ中，婴幼儿的比例＜１月龄 占５１．２％，ｌ～６个月大患儿占４５．５％，年龄６个月 以上儿童占８．３％。 各种研究发现，新生儿后期按需治疗患儿ＩＣＨ 发生的风险是每年每１０万人就有２９０—７９６例。在 正常非血友病人群中，男性发生颅内出血的事件相 应比率是每１０万人有１３．９ ３８．６例 ’。换言之， ＩＣＨ在血友病按需治疗患儿的发生率是无血友病患 儿ＩＣＨ发生率的２０～５０倍。但目前尚缺乏对血友 病新生儿和婴幼儿的ＩＣＨ的诊断和治疗规范 。 发生ＩＣＨ的患儿更需要社会支持，但目前对按 需治疗血友病患者ＩＣＨ后的长期随访数据比较有 限。在一个小型病例对照研究中发现，同为按需治 疗，６名的发生ＩＣＨ患儿与１ １名无ＩＣＨ的患儿相 比，经历过ＩＣＨ的患儿有更多的运动功能和视觉障 碍，其中４名患儿需要教育资助 。 ３ 预防治疗与ＩＣＨ 预防治疗的开展始于瑞典马 默尔血友病中心，在预防治疗开展后，血友病患者的 关节病变得到明显改善。对于其与ＩＣＨ方面的研 究目前较少。美国的Ｗｉｔｍｅｒ等 进行的病例对照 研究纳入１０２６２例患者血友病，年龄大于２岁，数 据由美国疾病控制和预防中心提供。１０ ２６２例血友 病患者中有１９９例发生ＩＣＨ，其ＩＣＨ年发病率为 ３９０／１０ 。有头部外伤史占４４％，ＩＣＨ的死亡率为 １９．６％。研究发现ＩＣＨ的显著危险因素包括高滴 度抑制剂、先前有过ＩＣＨ史及重度血友病，其危险 因素的比值比分别为４．０１、３．６２和３．２５。该研究 发现预防治疗虽然没有整体减少ＩＣＨ的发生，但在 亚组分析时，预防治疗对于重型血友病患者，当他们 的ＨＩＶ检测和／或抑制物是阴性的，其发生ＩＣＨ的 危险因素比值比ＯＲ值可明显下降。这是首次有研 究证明，规律的预防治疗可通过影响ＩＣＨ的危险因 中国小儿血液与肿瘤杂志２０１５年２月第２０卷第１期Ｊ Ｃｈｉｎａ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１５，Ｖｏｌ ２０，Ｎｏ．１ ・４９・ 素，减少血友病患者ＩＣＨ的发生率。在本研究中同 时还发现，预防治疗可降低自发性的ＩＣＨ发生，却 无法减少外伤所致的ＩＣＨ。 ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ．Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ，１９９９，５：３０６—３１２． ４．Ｓｔｉｅｈｊｅｓ Ｎ，Ｃａｌｖｅｚ Ｔ，Ｄｅｍｉｇｕｅｌ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅｓ ｉｎ Ｆｒｅｎｃｈ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ（１９９１—２００１）：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ， ｍａｎａｇｅｎｌｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｄｅａｔｈ．Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ，２００５， １１：４５２－４５８． 另一些中心也在进行预防治疗和按需治疗的比 较。在美国，Ｍａｎｃｏ等 将月龄小于３０的６５个重 型血友病婴幼儿随机分为两组，其中预防治疗组３２ 人，按需治疗组３３人。预防治疗组患儿接受每两天 一５．Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ Ａ．Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｉｎ ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ， １９６０，３：１４】－１５７． ６．ｄｅ Ｔｅｚａｎｏｓ Ｐｉｎｔｏ Ｍ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ Ｊ，Ｐｅｒｅｚ Ｂｉａｎｃｏ ＰＲ．Ｕｐｄａｔｅ ｏｔ １５６ ｅｐｉｓｏｄｅｓ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｉｎ ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａｃｓ． 次规律的因子输注来预防出血。按需治疗组患儿 尽在出血的２４至７２小时之内输注因子。观察发 现，按需治疗组有３名患儿发生ＩＣＨ，而相比之预防 治疗组的患儿无一例发生严重威胁生命的出血。这 也进一步说明，预防治疗可以降低ＩＣＨ的发生情 况。此外，Ｎａｇｅｌ等 在一综述中到示早期、低剂量 的预防治疗可以减少患儿发生ＩＣＨ的风险，其长期 效果是值得考虑。 ＩＣＨ后的长期预防治疗也广受关注。Ｅｚｉｏ 等 报道了关于重型血友病Ｂ患者发生ＩＣＨ后， 用Ⅸ因子进行替代治疗４０天。ＣＴ结果显示４０天 后脑实质血肿完全消失，随后患者接受一周两次的 长期规律预防治疗，在随访的４年内患者未发生重 大或轻微的出血事件。另一关于血友病患儿ＩＣＨ 发生情况的研究显示，对于抑制物阴性的血友病患 者，预防治疗应在经阴道分娩婴儿，从生后到两岁持 续开展以防ＩＣＨ的发生。对于已发生过ＩＣＨ的患 者，预防治疗应进行终生 。因而发生ＩＣＨ后，长 期预防治疗也被推荐。 综上所述，浓缩因子制品出现后，血友病患者的 生存率被大大提高，但ＩＣＨ依然是具有极高致死和 致残率。血友病目前现有治疗模式主要分为按需治 疗和预防治疗。按需治疗患者的ＩＣＨ风险依然较 高，新生儿期的ＩＣＨ多与产伤和机械助产相关，新 生儿后期按需治疗患儿发生ＩＣＨ风险较无血友病 患儿ＩＣＨ发生率的２０～５０倍。预防治疗可以通过 影响ＩＣＨ的危险因素降低其发生，目前尚无其他大 量的数据表明预防治疗与血友病ＩＣＨ之间的关系， 有国外的中心正在开展此项研究。 参考文献 １．ｗｈｉｒｅ ＧＣ．Ｒｏｓｅｎｄａａｌ Ｆ．Ａｌｅｄｏ￣ＬＭ。ｅｔ ａ１．Ｄｅｌｉｎｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ．Ｔｈｒｏｍｈ Ｈａｅｍｏｓｔ，２００１，８５：５６０－５６０． ２．Ｌｊｕｎｇ ＲＣ．Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｈａｅｍｏｎ＇ｈａｇｅ ｉｎ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ａ ａｎｄ Ｂ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏ１．２００８．１４０：３７８—３８４． ３．Ｎｅｌｓｏｎ ＭＤ．Ｍａｅｄｅｒ ＭＡ，Ｕｓｎｅｒ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｉｎ ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，１９９２，２２：２５９－２６７． ７．Ｂｅｒｎｔｏ＠Ｅ，Ａｓｔｍ￣ｎａｒｋ Ｊ，Ｂｊ￣ｒｋｍａｎ Ｓ，ｅｌ ａ１．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｏｎ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ：ｓｕｎｎｎａｒｙ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ． Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ，２００３，９：ｌ－４． ８． Ｆｒｉｅｍｓｔｒａ Ｍ，Ｒｏｓｅｎｄａａｌ ＦＲ，Ｓｍｉｔ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ：ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ａ Ｄｕｔｃｈ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ １ ９８６ ｔｏ １ ９９２ ａｎｄ １９７３ ｔｏ １９８６．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，１９９５，１２３：８２３—８２７． ９．Ｌａｒｓｓｏｎ ＳＡ．Ｗｉｅｃｈｅｌ Ｂ．Ｄｅａｔｈｓ ｉｎ Ｓｗｅｄｉｓｈ ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａｃｓ．１９５７－ １９８０．Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ｓｃａｎｄ，１９８３，２１４：Ｉ９９－２０６ １０．Ｎｉｌｓｓｏｎ ＩＭ．Ｂｅｒｎｔｏｒｐ Ｅ．Ｉ ｆｑｖｉｓｔ Ｔ．ｅｌ ａ１．Ｔｗｅｎｔｙ—ｉｆｖｅ ｙｅａｒｓ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｏｆ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｓｅｖｅｒｅ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ａ ａｎｄ Ｂ． Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，ｌ９９２，２３２：２５—３２． １ １ Ｂｌｏｍｂａｅｋ Ｍ．Ｎｉｌｓｓｏｎ Ｉ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ａ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｈｅｍｏｐｈｉｌｉｅ ｇｌｏｂｕｌｉｎ．Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ｓｃａｎｄ，１９５８，１６１：３０Ｉ一３２１． １２．Ｐｅｔｒｉｎｉ Ｐ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ．Ｐａｅｄｉａｔｒ Ｄｒｕｇｓ ２００２，４：４２７－４３７． １３．Ｌｊｕｎｇ ＲＣ．Ｃａｎ ｈａｅｒｎｏｐｈｉｌｉｅ ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ ｂｅ ｐｒｅｖｅｎｔｅｄ？Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ，１９９８，ｌ０ｌ：２１５－２１９． １４．Ｇｒｉｎｇｅｒｉ Ａ，Ｌｎｎｄｉｎ Ｂ，Ｖｏｎ Ｍａｃｋｅｎｓｅｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ａ（ｔｈｅ ＥＳＰＲＩＴ Ｓｔｕｄｙ）．Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，２０１ １，９：７００－７１０． １ ５．Ｍａｎｃｏ—Ｊｏｈｎｓｏｎ ＭＪ Ａｂｓｈｉｒｅ ＴＣ Ｓｈａｐｉｒｏ ＡＤ．ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｖｅｒｓｕｓ ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｊｏｉｎｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｂｏｙｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００７，３５７：５３５－５４４． １６．Ｋｕｒｕｉｋ Ｋ，Ａｕｅｒｓｗａｌｄ Ｇ，Ｋｒｅｕｚ Ｗ．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｉｎ ｐａｅｄｉａｔｒｉｅ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｇｅｒｍａｎ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ． Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ，２０１４，１３４ Ｓｕｐｐｌ １：￥２７—３２． １ ７．Ｂｌａｎｃｈｅｎｅ ＶＳ．Ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ． Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ，２０１０，１６：１８１—１８８． １８．Ｃｏｐｐｏｌａ Ａ，Ｔａｇｌｉａｆｅｒｒｉ Ａ，Ｄｉ Ｃａｐｕａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ．ｂａｓｅ（１ ａｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔｓ，ｏｌｄ ａｎｄ ｎｅｗ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ．Ｓｅｍｉｎ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈｅｍｏｓｔ，２０１ ２，３８：７９－９４． １９．Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ ＬＡ Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏｆ ＦＥＩＢＡ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｉｎ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ，２０ １ ０，１ ６： ２６３．２７１． ２０．Ｂｅｒｎｔｏｒｐ Ｅ，ｄｅ Ｍｏｅｒｌｏｏｓｅ Ｐ，Ｌｊｕｎｇ ＲＣ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｉｎ ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｈａｅｍｎｐｈｉｌｉａ，２０１０，１６：１８９—１９３． ２１．Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ ＬＡ，Ｍａｍｏｎｏｖ Ｖ，Ｈｅｌｌｍａｎｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅ（１ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｗｏ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｒｅｇｉｍｅｎｓ ａｎｄ ａ ｐａｉｒｅｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｏｎ—ｄｅｍａｎｄ ａｎｄ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｉｎ ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ａ ｎｌａｎａｇｅｍｅｎｔ． Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ。２０１２，１０：３５９－３６７． （下转第５４页） ・５４・ 中国小儿血液与肿瘤杂志２０１５年２月第２Ｏ卷第１期Ｊ Ｃｈｉｎａ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１５，Ｖｏｌ ２０，Ｎｏ．１ （上接第４９页） ２２．Ａｌｅｄｏｎ ＬＭ，Ｈａｓｅｈｍｅｙｅｒ ＲＨ，Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ Ｈ．Ａ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｆｏｒ ｓｅｖｅｒｅ ｆａｃｔｏｒ—ＶＩＩＩ—ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａｃｓ． ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ，２０１０，１６：４２０４２４． ３２．Ａｎｔｕｎｅｓ ＳＶ，Ｖｉｃａｆｉ Ｐ，Ｃａｖａｌｈｅｉｒｏ Ｓ，ｅｔ ａ１．１ｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，ｌ９９４．２３６：３９１—３９９． ２３．Ｎｕｓｓ Ｒ，Ｓｏｕｃｉｅ ＪＭ，Ｅｖａｔｔ Ｂ．Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｏｃｃｍｗｅｎｃｅ ｏｆ ａｎｔｉ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｈｅｍｏｎ＇ｈａｇｅ．Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ，２００１，６８：３７４２． ａｍｏｎｇ ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ Ｂｒａｚｉｌ．Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ， ２００３，９：５７３．５７７． ３３．Ｔｒａｉｖａｒｅｅ Ｃ，Ｂｌａｎｃｈｅｔｔｅ Ｖ，Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ Ｄ，ｅｔ ａｌ ｌｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｉｎ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ ｂｅｙｏｎｄ ｔｈｅ ｎｅｏｎａｔａｌ ｐｅｒｉｏｄ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＴ ２４．Ｋｕｌｋａｒｎｉ Ｒ，Ｌｕｓｈｅｒ ＪＭ．Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ａｎｄ ｅｘｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｓ ｉｎ ｎｅｗｂｏｒｎｓ ｗｉｔｈ ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ １ｉｔｅｒａｔｕｒｅ．Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ，１９９９．２ｌ：２８９－２９５． ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｂｌｅｅｄｉｎｇ．ＨａｅＩｎｏｐｈｉｌｉａ，２００７，１ ３： ５５２．５５９． ３４．Ｒｅｖｅｌ－Ｖｉｌｋ Ｓ，Ｇｏｌｏｍｈ ＭＲ，Ａｃｈｏｎｕ Ｃ．ｅｔ ａ１．Ｅｆｉｅｃｔ ｏｔ ｉｎｔｒａｅｒａｎｉａｌ ２５ Ｋｌｉｎｇｅ Ｊ，Ａｕｂｅｒｇｅｒ Ｋ，Ａｕｅｒｓｗａｌｄ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｉｎ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａｃｓ ａ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｔｈｅ ｂｌｅｅｄｓ ｏｎ ｔｈｅ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｏｆ ｂｏｙｓ ｗｉｔｈ ｈｅｎｍｐｈｉｌｉａ．Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ，２００４，１４４：４９０４９５． ３５．Ｎａｇｅｌ Ｋ，Ｐａｉ ＭＫ，Ｐａｅｓ ＢＡ，ｅｔ ａ１．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ．Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌ Ｆｉｈｒｉｎｏｌｙｓｉｓ，２０１３，２４：２３－２７． ３６．Ｂｌａｄｅｎ Ｍ，Ｋｈａｉｒ Ｋ，Ｌｉｅｓｎｅｒ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｎｌ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ．Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ， ２００９，１５：１８４—１９２． ３７．Ｗｉｔｍｅｒ Ｃ，Ｐｒｅｓｌｅｙ Ｒ，Ｋｕｌｋａｒｎｉ Ｒ，ｅｌ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎｔｒａｅｒａｎｉａｌ ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ ａｎｄ ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｄ ｐｒｏｐｈ｝，ｌａｘｉｓ ｉｎ ａ ｌａｒｇｅ ｃｏｈｏｒｔ ｐａｅｄｉａｔｒｉｅ ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｒｍａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ（ＧＴＨ）．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ，１９９９，１５８：Ｓ１６２－Ｓ１６５． ２６．Ｌｊｕｎｇ Ｒ．Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ ａｎｄ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ，２０１３， ６０（Ｓ１）：￥２３一￥２６． ２７．Ｙｏｆｆｅ Ｇ，Ｂｕｃｈａｎａｎ ＧＲ．Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｉｎ ｎｅｗｂｏｒｎ ａｎｄ ｙｏｕｎｇ ｉｎｆａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ．Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ，１９８８，１ １３：３３３—３３６． ２８．Ｌｊｕｎｇ Ｒ，Ｌｉｎｄｇｒｅｎ ＡＣ，Ｐｅｔｒｉｎｉ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｒｍａｌ ｖａｇｉｎａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｓ ｔｏ ｂｅ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ｆｏｒ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ ｃａｒｒｉｅｒ ｇｒａｖｉｄａｅ．Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ， １９９４，８３：６０９－６１１． ｏｆ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ，２０１ １， １５２：２１１＿２ｌ６． ２９．Ｋｕｌｋａｒｎｉ Ｒ，Ｓｏｕｅｉｅ ＪＭ，Ｌｕｓｈｅｒ Ｊ，ｅｌ ａ１．Ｓｉｔｅｓ ｏｆ ｉｎｉｔｉａｌ ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｅｐｉｓｏｄｅｓ，ｍｏｄｅ ｏｆ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ ａｇｅ ｏｆ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｂａｂｉｅｓ ｗｉｔｈ ３８．Ｚａｎｏｎ Ｅ１，Ｓａｒｔｏｒｉ ＭＴ，Ｓｐｉｅｚｉａ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ Ｌｏｎｇ—Ｔｅｒｍ Ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ Ａｆｔｅｒ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｗｉｔｈ Ｓｅｖｅｒｅ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｂｅｆｏｒｅ ｔｈｅ ａｇｅ ｏｆ ２ ｙｅａｒｓ：ａ ｒｅｐｏｒｔ ｆｒｏｍ Ｔｈｅ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ’ｓ（ＣＤＣ）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｄａｔａ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ｂ．Ｃｌｉｎ Ａｐｐｌ Ｔｈｒｎｍｂ Ｈｅｍｏｓｔ，２０１１，１７：５３５－５３８． ３９，Ｚａｎｏｎ Ｅ，Ｉｏｒｉｏ Ａ，Ｒｏｃｉｎｏ Ａ，ｅｔ ａ１．１ｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｔａｌｉａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ，２０１２，１８：３９４５． Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＵＤＣ）ｐｒｏｊｅｃｔ．Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ，２００９，１５：１２８１－１２９０． ３０．Ｍａｄａｎ Ｂ，Ｓｔｒｅｅｔ ＡＭ．Ｗｈａｔ ｉｓ ｔｈｅ ｏｐｔｉｍａｌ ｍｏｄｅ ｏｆ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ ｃａｒｒｉｅｒ ｅｘｐｅｃｔｉｎｇ ａｎ ａｆｆｅｃｔｅｄ ｉｎｆａｎｔ—ｖａｇｉｎａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｒ ｃａｅｓａｒｅａｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ？Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ，２０１０，１６：４２５４２６ （收稿日期：２０１４４）８—２５，修回日期：２０１４—１２－０１） （本文编辑：华瑛） ３１．Ｊａｍｅｓ ＡＨ，Ｈｏｏｔｓ Ｋ．Ｔｈｅ ｏｐｔｉｍａｌ ｍｏｄｅ ｏｆ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ ｃａｔｔｉｅｒ ｅｘｐｅｃｔｉｎｇ ａｎ ａｆｆｅｃｔｅｄ ｉｎｆａｎｔ ｉｓ ｃａｅｓａｒｅａｎ
