Ｆａｇｕｉ Ｙａｎｚｈｅｎｇ Ｙｕ Ｚｈｕａｎｇｂｅｉ◆法规验证与装备ｌ 美国ＦＤＡ混合均匀性取样和评价指南对 我国制药混合设备及工艺验证的意义 赵双春赵红菊 （辽宁省药品认证中心，辽宁沈阳１１０００３） 摘要：结合我国目前混合设备及验证方面存在的问题，通过对美国ＦＤＡ《混合均匀性取样和评价指南》中 相关内容进行研究与分析，指出了其中的取样操作和评价标准对我国混合设备及工艺验证的借鉴意义。 关键词：ＦＤＡ；混合均匀性；取样；评价指南；混合设备；ＧＭＰ ０ 引言 在技术力量、人力资源与资金投入方面都存在很大 问题，对ＧＭＰ相关内容的理解程度不够，对设备验 混合设备在制药行业中起着重要的作用，很大 证相关的实施工作还停留在初级阶段，甚至不少企业 一部分剂型的生产如片剂、胶囊剂等对混合设备的 仍将验证作为形式化的东西，日常形成的验证文件 依赖程度越来越高，其是所生产的产品能否符合质 仅是为了应付认证检查或日常监管，并没有将验证 量标准的重要因素之一。我国新修订ＧＭＰ第１３９条 工作真正纳入到企业内部质量管理体系中。 规定：“企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经 １．２混合设备种类较多 过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程 目前，制药行业中的混合设备种类较多，一般 和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的 来说主流的混合设备分为３大类，即容器旋转型、容 验证状态。” 器固定型和复合型。 ２００３年美国ＦＤＡ发布了（（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ 容器旋转型种类多样，如方形、Ｙ型、倒锥形等， Ｐｏｗｄｅｒ Ｂｌｅｎｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｉｓｈｅｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｕｎｉｔｓ——Ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ 这类混合容器依据扩散原理进行运作，用于混合自 Ｉｎ——Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｄｏｓａｇｅ Ｕｎｉｔ Ｓａｍｐｌｉｎｇ ａｎｄ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）） 由流动或颗粒状的物料。此类混合机在中轴上进行 （《混合均匀性取样和评价指南》），其中对混合设备 转动，物料以连续转动的方式进行流动。 验证的内容，如取样和评价标准对我国制药行业开 容器固定型混合机主要依赖于刀片／桨叶在物 展实施混合设备及工艺验证有较好的指导意义。 料底床的运动。制药行业中的２种主要应用是缎带 式（搅拌槽式）混合机和锥形混合机。其中，缎带式 １ 目前我国混合设备及验证方面存在的问题 混合机在半球状容器内有单个或多个螺旋形叶片 旋转，在混合空间内有形成死角的可能。 １．１企业设备验证意识淡薄 复合型混合机是在容器旋转型基础上增设搅 目前，我国国内药品生产企业大多为中小企 拌物料的装置，在制药工业生产中常有一维运动混 业，尽管我国新修订ＧＭＰ已实施多年，但这些企业 合、二维运动混合、内装搅拌叶片的Ｖ型混合、双重 机电信息２０１５年第１４期总第４４０期 １ ●法规验证与装备◆Ｆａｇｕｉ Ｙａｎｚｈｅｎｇ ｙｕ Ｚｈｕａｎｇｂｅ 圆锥混合以及球形混合等。 出至少１０个取样点，取样点的位置应能代表潜在的 混合设备种类的繁多给开展混合工艺验证工 不均匀区域，如ｖ型混合机、双锥混合机。样品需要 作造成一定的难度，即企业需要针对不同种类的混 至少从沿混合设备轴线２个深度层面进行取样。合设备判断取样的时间、位置、取样量等相关参数。 １．３国内目前无统一的取样和评价指南 对于容器固定型混合设备如槽型混合机应在 设备内部确认出至少２０个取样点，取样点的位置应 由于混合设备的种类较多。因此，国内尚无关 尽可能从容器死角处和放料口处布置。 于混合操作统一的取样和评价指南，国家食品药品 以上２种设备每个取样点重复取３份样品。 监督管理局药品认证管理中心编写的《药品ＧＭＰ指 ２．２．１．２混合设备可接受标准 南・口服固剂》实施指导提及混合应具有代表 对每一个取样点的一份样品进行含量测定；所 ０％；每个点的值应在平均结果 性，针对可能发生的死角位置进行取样分析，建议 有结果的ＲＳＤ≤５．混合均一度控制在８５％１１５％或更严格的工艺指 的±１０％范围内。 标，相对标准偏差不高于７．８％，对一般的固剂 如果样品的检验结果满足以上要求，则转入成 应至少在上、中、下３个水平位置进行多点取样， 型设备取样及评价；如果样品的检验结果未能满足 每个点取样量相对适中。该指南提出了总体建议，但 以上接受标准，则转入调查程序：测定每个取样点 未对混合设备进行具体分类研究。因此，目前我国 的第２份和第３份样品含量，调查初始失败的原因，如 大多数企业针对混合设备的验证确认仍处于摸索 果确定是不均一的，说明整个混合工艺失败，需要重 状态。 新摸索新的方法：如果找到第１份样品含量测定失败 的原因，则转入成型设备的均匀度调查程序中。 ２．２成型设备取样及评估标准 ２ ＦＤＡ＜＜混合均匀性取样和评价指南》研究 ２．结果 成型过程即胶囊填充或压片过程，ＦＤＡ认为混 合均匀度的评价应将混合设备和填充设备（压片设 ２．１指南总体概况 备）的均一性相结合来进行。 ２．２．１成型设备取样 美国ＦＤＡ所属ＣＤＥＲ办公室于２００３年１０月发布 ２．了该指南，其是为了帮助指导制药企业满足 取样过程应考虑到设备故障、填充或压片起始 ２１ＣＦＲ２１ １．１ ｌＯ对于混合均匀度的相关要求，指南描 及结束点。设立至少２０个取样点，每个取样点重复 述了取样评估的操作步骤，重点强调应结合剂型成 取样７次。测定每个取样点中的３个样品。２．２．２成型设备可接受标准 型过程中的检验结果建立控制标准实现对最终结 ２．果的评价。指南整体体现了ＦＤＡ对于混合均匀度的 观点，但并非强制要求企业实施。 ２．２具体验证过程 对每个取样点中的３个样品量进行检测，ＲＳＤ≤ ４．Ｏ％；每个取样点的平均值介于９０％样品单独结果应介于７５％～１２５％。 当无法满足以上可接受标准，则需要启动调查程 序：对２０个取样点的所有取样样品进行含量测定 ≥ １１０％；每个 ２．２．１混合设备取样及评估标准 ２．２．１．１混合设备取样 对于容器旋转型混合设备应在设备内部确认 １４０），这１４０个结果的ＲＳＤ≤６．０％；每个取样点的平 ２制药装备・２０１５年５月・第５辑 Ｆａｇｕｉ Ｙａｎｚｈｅｎｇ Ｙｕ Ｚｈｕａｎｇｂｅｉ◆法规验证与装备－ 均值在９０％￣１１０％；所有样品单个值在７５％～１２５％。 常完备的了解，但基于我国国情，为符合新修订 ２．２．３最终结果评价 ＧＭＰ对于设备验证的相关要求，不少中小企业已依 结合以上２个程序的取样及评估，最终的混合 托设备生产企业联合开展设备验证工作。《制药机 验证评价结果如图１所示。 械（设备）验证导则》中明确规定：“制造方在制药机 通过 图１ 混合验证评价结果 ３对我国制药行业开展设备验证的意义 械交付使用前应完成制药机械新产品的设计确认 和文件化工作。设备到使用方后，制药机械的安装 ３．１对药品生产企业的意义 确认、运行确认和性能确认由使用方完成，必要时 药品生产企业是实施设备验证的主体，对所生 可由双方协议共同完成。”因此，设备制造商在某种 产的产品负有最终质量责任。目前存在的问题是我 程度上应掌握相关设备的验证操作过程，以便协助 国中小企业内既懂制药又懂设备的高端人才相对 并指导制药生产企业开展设备验证工作。 匮乏，也无相关的指导原则对混合工艺如何开展验 ３．３ 对监管部门的意义 证进行详细说明。因此，每个企业对混合工艺的理 药监部门承担着加强药品生产监督、守护公众 解程度不一致，造成目前企业内部验证程序、关键 用药健康的责任，从国家层面到地方层面都会对制 参数，如取样位置、取样数量、取样时间、可接受标 药企业开展认证检查、跟踪检查以及日常监督等相 准等五花八门，个别企业甚至直接照搬照抄其他公 关的监管职责，为能够有效开展监督并指导企业生 司的相关制度和文件，造成与本企业生产设备和工 产药品，监管部门也需要了解涉及药品生产的关键 艺相脱节。ＦＤＡ的指南为我们提供了开展混合工艺 环节的相关要求和标准。 验证的逻辑思维和相关的参数，可为完善企业内部 因此，ＦＤＡ指南也为我国药监部门如何指导企 验证规程、切实开展混合工艺验证提供参考。 业开展混合验证提供了参考。 ３．２ 对设备制造商的意义 制药生产企业要对设备进行有效而规范的验 收稿日期：２０１５—０３—１９ 作者简介：赵双春（１９８３一），男，山东人，主管药师，研 证，必须对混合设备的类型、材质、性能等情况有非 究方向：药品风险管理。 机电信息２０１５年第１４期总第４４０期 ３
