炙 甘草饮片生产工艺验证方案

产品工艺验证方案

版 次： □ 新订 □ 替代:

制 定 人: 年 月 日

审批会签:

(验证小组)

* * 人： * * *

生效日期： 年 月 日

目录

1、背景介绍…………………………………………………………2 2、验证小组成员及职责 …………………………………………5 3、方法 ……………………………………………………………6 4、工艺介绍 ………………………………………………………7 5、工艺验证过程…………………………………………………12 5.1蜜炙 …………………………………………………………………12 5.2内包 …………………………………………………………………13 5.3外包 …………………………………………………………………15 6、中间产品稳定性试验 ………………………………………………16 7、验证中偏差/变更处理………………………………………………17 8、培训 …………………………………………………………………17

9、修订记录……………………………………………………17 \\

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1、背景介绍

1.1产品信息： 产品名称 规格 包装 批记录编号 本次验证工艺步骤 1.2背景：

生产的甘草饮片（炙甘草）本品为豆科植物甘草、胀果甘草或光果甘草的干燥根及根茎。取甘草片，照蜜炙法(附录Ⅱ D)炒至黄色至深黄色，不粘手时取出，晾凉，即得。本次验证为公司中药饮片车间建成后，依据中国《药品生产质量管理规范》2010年版（第七章第一百三十八至第一百四十一条）、中药饮片附录（第七章第三十九条），对甘草饮片生产进行的首次验证。

1.3风险评估

1.3.1按人、机、料、法、环进行分析：

本公司中药饮片车间修建已完成，生产设备购进，采用了国内较先进的设备；现文件系统已建立，对公司人员进行了相关管理规程及操作规程的培训并考核合格；物料供应商已经经过评估，所有物料从评估合格的供应商处购进，并按照GMP及物料贮藏要求进行贮存；对厂房设施、空气净化系统、工艺用水系统进行了全面验证，对车间主要生产设备进行了设计、安装、运行确认，现对甘草饮片炮制工艺进行验证，并同步对所使用设备进行性能确认和清洁验证。所以可排除人、料、法、环四大因素对生产工艺的影响，重点对炮制过程工艺参数进行控制。

1.3.2甘草饮片生产工艺操作风险分析 表一 风险分析记录 单元项目 蜜炙 炼蜜用量

甘草 炙甘草 产品代码 亚批次 批量 YP00717 500kg-2000kg MM-REC011R01 MM-REC024R01，MM-REC025R01 净制/润药/切制/干燥/蜜炙/分装/包装 风险名称 装量 严重性 严重 主要 严重系数 4 3 出现问题可能性 可能 可能 2

可能系数 3 3 可测性 每次称量 每次称量 可测系数 2 2 炒药温度 炒药时间 转速 除烟设施 包装装量 包装 封口质量 严重 严重 严重 可忽略 严重 4 4 4 1 4 频繁 频繁 可能 偶尔 频繁 4 4 3 2 4 温度计测 仪表设置 仪表设置 正常运转 中间产品 检测 中间产品 检测 1 1 1 3 2 严重 4 频繁 4 2 注：严重性的定义和系数：严重、主要、次要、可忽略（系数分别为4、3、2、1） 可能性的定义和系数：频繁、可能、偶尔、罕见（系数分别为4、3、2、1） 可测量性的定义和系数：不易被测量或鉴别、中等、容易被鉴别或测量（系数分别为3、2、1） 计算方法：风险系数＝严重系数×可能系数×可测系数 表2 风险评估分析

风险名称 装量 蜜水用量 炒药温度 炒药时间 转速 除烟设施 包装装量 封口质量 风险系数 24 18 16 16 12 6 32 32 备注 中风险 中风险 中风险 中风险 低风险 低风险 高风险 高风险 高风险为：~32，中等风险为：31~16，低风险为：15以下。 从表上可知，本次验证需对蜜炙时蜜水用量、炒药温度、炒药时间、包装装量和封口质量等问题进行验证，其余问题不验证。 1.3.3 采取降低风险的措施 序号 1

内容 装量 采取的措施 根据平底炙药锅的容量确定每箱的装量 3

2 3 4 5 6 7 8 蜜水用量 按药典要求的辅料用量投料 炒药温度 按药典要求的炮制温度操作 炒药时间 看是否达到工艺规定的炒制程度来确定炒药时间 转速 除烟设施 控制转速范围 定期检查设备排烟设施 包装装量 每10分钟检查一次装量 封口质量 加大对封口质量的检查力度 1.4目的

确认所需验证的工艺能够有效并重复地生产出符合预定质量标准和注册要求的甘草饮片，即用书面证据证明当运行操作正确的情况下，甘草饮片生产工艺的工艺条件，能始终一致地生产出符合已确定标准的产品。

1.5范围

本方案适用甘草饮片炮制工艺的前验证，依据本次验证的目的，在本次验证中要研究的工艺步骤如下： 序号 工艺步骤 简述 按批生产指令开具领料单，核对品名、批号、数量、1 领料 检验合格报告单，合格证、物料放行许可证、称量核对；在领料过程中，一人称量、一人复核。 取甘草片，与蜜水拌均闷透，置平底炙药锅转炉，每锅中药材装量40-60kg，转速调至20转/分，加2 蜜炙 热温度140±5℃，炒制约25±5分钟，炒炒至黄色至深黄色，不粘手时取出，取出，放凉。（每100Kg甘草用炼蜜25Kg）。 3 检验 甘草饮片取样按甘草饮片中间产品质量标准检验。 按《饮片手工包装岗位标准操作规程》进行药用复4 分装 合膜包装生产操作，按包装规格编织袋：25kg/袋；复合膜：5kg/袋、2kg/袋，装上规定规格的模具。 5

验证范围 □适 用 □不适用 □适 用 □不适用 □适 用 □不适用 □适 用 □不适用 外包装 按照《外包装岗位标准操作规程》、进行包装操作。□适 用 4

包装规格：1㎏×12袋×1箱 合箱：当一个批号药品不足一个包装单位时，由装箱人员包装至最小包装单位，相同品种、规格的药品包装出现零头时，按《成品零头管理规程》进行合箱操作。 6 成品检验 成品取样按甘草饮片成品内控质量标准检验。 □不适用 □适 用 □不适用 2、验证小组成员及职责 部门 姓名 ■起草验证方案； 技术研发部 ■负责验证数据的收集及数据分析； ■协调验证中可能出现的偏差的调查、完成变更的书面记录。 ■负责对验证方案及过程进行审核； 质量管理部 ■负责对产品的供应商资格进行确认； ■负责取样。 ■负责验证方案的最终批准； ■负责对报告的审核，并总结。 ■负责对样品进行检验； ■负责产品的稳定性试验。 ■负责安排具有资格的操作人员开展生产及验证工作； 生产部 ■负责设备的清洁、安装、生产等工作； ■负责向验证管理小组及时报告验证中出现的问题； ■协调完成验证报告。 ■负责对验证方案进行审核； ■负责对生产人员的培训。 ■负责对设备进行维护； ■必要时，对设备进行紧急调试，使设备满足5

职责 中心检验室 设备工程部

各种突发情况。 ■车间操作人员负责按照方案设计的要求执行验证，验证中观察到的实际工艺参数和变量记录在批记录中完成。 ■将检验结果填写在批记录或本方案设计的附件记录表中，在检验中产生的任何打印记录须附在相应的记录表中。 ■QC负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和本方案设计的附件记录表中，在检验过程产生的任何打印记录附在相应的记录表中。 ■QA负责验证现场执行的监控。 3、方法 3.1 此次验证计划验证3批，每批为500~2000㎏，本次验证中的物料及入库序号见下表： 原辅料名称 甘草 蜂蜜 物料代码 Y717 F039 投料批号 本次工艺验证应该进行3个连续而且成功的批次，验证批为正常生产批量500~2000㎏。

验证批产品必须经过验证测试结果分析，符合释放要求，且验证报告被批准后，才可以释放。

3.2 生物等效性

本次验证不涉及工艺的变更，所以不涉及。 3.3 稳定性研究

根据稳定性考察程序制订稳定性考察方案，结果仅用于公司内部质量控制。本次验证对中间体进行稳定性研究。通过在相同的包装容器、相同的储存条件下进行稳定性试验，确认中间体的储存期限。

3.4 分析方法与放行标准 质量标准文件名称 检测指标 甘草质量标准甘草性状检测 （DO-TS(QS-ZYC)717V00） 甘草饮片质量标准甘草饮片性状、鉴别、[DO-TS(QS-YP)717V00）] 检查、含量测定 标准依据 《中华人民共和国药典》2010年版一部第80-81页 《中华人民共和国药典》2010年版一部第80-81页 甘草饮片中间产品质量标准甘草饮片中间产品检《中华人民共和国药典》

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[DO-TS(QS-YPZP)717V00] 测 2010年版一部第80-81页 《中华人民共和国药典》2010年版一部337页 蜂蜜质量标准蜂蜜的检测 [DO-TS(QS-ZYC)039V00] 3.5 结果记录与评估的方法

方案设计的记录单、批记录和检验记录的填写主要涉及内容为工艺参数和变量的记录、检验记录以及QC检验记录，所有这些记录的填写必须符合记录填写要求。 验证负责人负责收集整理批记录及QC检验结果。将结果进行汇总、统计和科学分析，总结验证结论。

4、工艺介绍 4.1 炮制方法：

炙甘草 取甘草片，照蜜炙法(附录Ⅱ D)炒至黄色至深黄色，不粘手时取出，晾凉。（每100Kg甘草片用炼蜜25Kg）。 4.2 甘草工艺流程图

140±5℃；25±5min 炙甘草饮片生产工艺流程

甘草

炼蜜 蜜 炙 炙甘草 中间检验 包 装 全检 入 库 4.3 饮片原辅料用量 4.3.1 验证原辅料用量及批量 批量 物料代码 Y717 500~2000㎏ 原辅料名称 每批的数量 称量工具 甘草 500~2000㎏ 电子秤 蜂蜜 150-550kgF039 电子秤 （炼蜜） （125-500kg） 4.3.2 原辅料合格供货清单

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要求精度 0. 1㎏ 0. 1㎏ 下表列出了在验证批次中将要使用的所有物料合格供户 原辅包装材料名称 甘草 蜂蜜 药用包装用复合 膜、袋 包装纸箱 标签 装箱单 胶带 4.4 接触容器

工序 领料 蜜炙 饮片手工分装 4.5 称量工具 阶段 领料 蜜炙 饮片手工分装 设备名称 电子秤 电子秤 电子秤 设备代码 检验有效期至 称量精确 0. 1㎏ 0. 1㎏ 0. 1㎏ 接触容器 编织袋 平底炙药锅 不锈钢桶 复合膜袋 材质 聚乙烯材料 304不锈钢 304不锈钢 药用低密度聚乙烯 物料代码 Y717 F039 生产商 供应商 4.6 生产设备和设施

根据甘草饮片生产工艺规程的现行版批记录中列出了在工艺验证批次中将使用的所有生产设备。

4.6.1 用于生产甘草饮片的主要生产设备必须完成设备验证、处于校验有效期内。 验证文件 平底炙药锅验证方案 平底炙药锅验证报告 平底炙药锅清洁验证方案 验证编号 有效期至

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平底炙药锅清洁验证报告 4.6.2 用于生产甘草饮片的设施及公用系统均得到验证，并用于生产。

验证文件 生产厂房及空气净化系统验证方案 生产厂房及空气净化系统验证报告 纯化水系统验证方案 纯化水系统验证报告 压缩空气系统验证方案 压缩空气系统验证报告 4.7 关键工艺参数与变量

下表列出所有关键工艺参数和关键工艺变量，关键工艺参数必须设定在特定的设定点或范围内，而关键工艺变量则必须控制和维持在特定的目标或范围内。 工序 关键的工艺参参数设定值/目标监控内容 检测方法 数与变量 值（范围） 按批生产指令领料单与批生产指令数据核对批生产开具领料单 一致 指令和领料/ 单 核对品名、批（1）品名、批号、数量与号、数量、检批生产指令一致； 验合格报告（2）有检验合格报告单，核对物料的单，合格证、合格证、物料放行许可证； 物料放行许可（3）应与批生产指令的处/ 合法性、准确证、称量核对；方量一致：甘草性 在领料过程500-2000kg，蜂蜜150-550中，一人称量、㎏； 一人复核。 （4）一人称量、一人复核 温度 炒炙温度 140℃±5℃ 看温度表 时间 炒炙时间 25±5分钟 看钟表计时 每锅装量 每锅装量 40-60kg 称量 每100㎏甘草加炼加炼蜜量 每锅加炼蜜量 称量 蜜25㎏ 效果 炒至黄色至深黄炒炙后饮片性状 现场检查 评价 色，不粘手 本品呈类圆形或椭符合甘草饮片中间产品质性状 圆形切片。外表皮QA取样送检 量要求 红棕色或灰棕色，9

验证编号 有效期至 领料 蜜炙 中间 检验

水分 包装 规格 不得过8.0% 核对批包装指令单 领包材量（复查看、核对包装指令 合膜袋） 打印批号 目检 热合 温度 冲切 速度 装量 差异 查看设备参数 目检 天平称量 微有光泽。切面黄色至深黄色，形成层环明显，射线放射状。略有黏性。具焦香气，味甜 水分不得过8.0% 快速水分测定仪 编织袋：25kg/袋；复合膜：5kg/袋、核对规格 2kg/袋 核对品种、规格、现场核对 数量 产品批号、生产日期、产地准确 核对批号 设定温度 设定速度 现场检测 横封、纵封温度为135℃±5℃ 60-80袋/分钟 按包装规格 内包时，要随时检查称重，开始前30分钟和结束前30分钟,每10分钟称量一次，之后，每隔30分钟检查一次。 收率≥97.0% 内包 检查 频次 查看记录 按要求检测 产品 收率 产品 平衡 包材 平衡 使用重量＋取样重量 ×100% 领用重量－剩余重量 使用重量＋损耗重量 ＋取样重量 领用数量－剩余数量 ×100% 现场计算 现场计算 98.0%≤限度≤100.0% 100% 使用数量+损耗数量 ×100% 领用数量＋上批剩余数量—本批剩余数量 现场计算 偏差 处理 装箱 抽检

评价方法 / 数量准确，统一文字面，同向排列，合格证一张 不定期 10

及时处理 外包 目检 看监控记录 现场检查 现场检查 频次 合箱 目检，查记录 同品种，同规格两个批次，合箱外有合箱产品批号、合箱记录 若该产品继续生产未打印批号的复合袋、箱、未用完的标签存于暂存间，更换品种时，则退库。 销毁数量： 销毁人： QA： 现场检查 包装 处理 查记录 现场检查 标签 销毁 包装 收率 成品 收率 查记录 现场检查 现场计算 现场计算 包装后成品数量＋取样数量 领用数量 ≥98.0% ×100% 合格成品数 ×100% 理论数量 箱 复≥95.0% 使用数＋破损数 ×100% 领用数量＋上批剩余数量－本批剩余数量 使用数＋破损数＋取样数 ×100% 100% 包材平衡 合现场计算 膜 领用数量＋上批剩余数量－本批剩余数量 标签 包装后成品数量＋剩余数量＋取样数量＋破损数量 99.5≤ 领用数量 限度≤包装 现场计算 ×100% 100.0% 平衡 偏差处理 及时处理 成品 性状、鉴别、检查、含量测符合甘草饮片质量标准要求 QA取样送检 检验 定 5、工艺验证过程 5.1 蜜炙

工艺步骤 蜜炙 主要设备 平底炙药锅 批记录对应步骤 MM-REC011R01 5.1.1 目的和关键参数 证明平底炙药锅能够按照设定的参数进行运转。 证明在设定参数下能顺利将甘草炒炙成符合药品质量的产品，满足验

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证的要求。 关键参数： a. 温度 140±5℃ b.时间 25±5分钟 c.每锅装量 40-60kg d.加炼蜜量 按锅数算出每锅加炼蜜量 （每100kg甘草加炼蜜25㎏，折合蜂蜜30kg） e.炒至黄色至深黄色，不粘手时为度 5.1.2 取样计划： 每批炙甘草分别于洁净周转料桶的上、下取2个点，每锅取样三桶。 5.1.3 测试计划： 蜜炙后的饮片性状、不合格品含量，炒炙后饮片的水分。 5.1.4 可接受标准 蜜炙后的甘草饮片表面灰褐色，偶见焦斑。生片、糊片不得超过1.0%。水分不得超过8.0% 5.1.5 结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在报告中。 5.2 内包

工艺步骤 内包 5.2.1 目的和关键参数 证明甘草饮片通过内包后气密性能够达到工艺要求。 在完成内包后，对内包后的甘草取样检验，证明经过内包后的甘草饮片质量能够达到工艺要求。 关键参数： a. 核对包装指令单 b. 包装规格 编织袋：25kg/袋；复合膜：5kg/袋、2kg/袋 c. 领包材量（复合袋） 查看、核对包装指令

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主要设备 电子秤 批记录对应步骤 MM-REC024R01 MM-REC025R01 d. 打印批号 产品批号、生产日期、产地准确 e. 热合温度 横封、纵封温度为135℃±5℃ f. 冲切速度 60-80袋/分钟 g. 装量差异 h. 检查频次 天平称量 要随时检查称重，开始前半个小时和结束前30分钟,每10分钟称量一次，之后，每隔30分钟检查一次 i. 产品收率≥97.0% （Kg）：使用重量＋取样重量 ×100% 领用重量－颗粒剩余重量 j. 产品平衡 98.0%≤限度≤100.0% 使用重量＋损耗重量 ＋取样重量 ×100% 领用数量－剩余数量 （Kg） k. 包材平衡100% （Kg）：使用数量+损耗数量 ×100% 领用数量＋上批剩余数量—本批剩余数量 5.2.2 取样计划： 取样量：每次约取样20包，取样4次。 取样方法：开始前半个小时和结束前30分钟,每10分钟称量一次，之后，每隔30分钟检查一次 5.2.3 测试计划： （1）热合温度 现场读取热合机上温度 （2）冲切速度 现场读取热合机上温度 （3）装量差异 天平称量 （4）气密性 将试样放入容器中，并注入着色水，水面高出试样表面不小于25mm，盖紧真空干燥器盖子，并涂上一层凡士林使其密封，关闭通气阀，开动真空泵，打开干燥器阀门对准真空室抽真空，将其真空度保持在80±13Kpa,真空度保持30秒。同时观察试样及水中是否有气泡产生。 真空度保持30秒后打开进气阀门，以迅速将真气室内气压恢复至常压，取出试样，擦去表面的水使其干燥，然后观察试样是否进水。 5.2.4 可接受标准 （1）热合温度 横封、纵封温度为135℃±5℃ （2）冲切速度 60-80袋/分钟

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（3）装量差异 符合要求 （4）气密性 若试样在上述真空状态下吸泡能张开鼓起，而在真空室内压力恢复至常压时又能恢复至原来形状，且没有进水，则判为合格，否则为不合格。 5.2.5 结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在报告中。 5.3 外包

工艺步骤 外包 5.3.1 目的和关键参数 证明甘草通过外包后能够达到包装要求。 在完成外包后，对外包后的甘草取样检验，证明经过外包后的甘草能够达到包装要求。 关键参数： a. 装箱 数量准确，统一文字面，同向排列，合格证一张 b. 抽检频次 不定期 c. 合箱 同品种，同规格两个批次，合箱外有合箱产品批号、合箱记录 d. 包装处理 若该产品继续生产未打印批号的复合袋、箱、未用完的标签存于暂存间，更换品种时，则退库。 e. 标签销毁 在QA监督下销毁 f. 包装收率≥98.0% 包装后成品数量＋取样数量×100% 领用数量 g. 成品收率≥95.0% 合格成品数 ×100% 理论数量 h. 主要设备 / 批记录对应步骤 / 包材平衡100% 使用数＋破损数 ×100% （箱） 领用数量＋上批剩余数量－本批剩余数量 使用数＋破损数＋取样数 ×100% （复合膜、标签） 领用数量＋上批剩余数量－本批剩余数量 i.包装平衡99.5≤限度≤100.0% 包装后成品数量＋剩余数量＋取样数量＋破损数量 ×100% 领用数量

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5.3.2 取样计划： 按成品取样制度取样 5.3.3 测试计划： 随机对包装完毕的成品进行拆箱，检查包装规格 5.3.4 可接受标准 （1）按成品质量标准检验合格； （2）随机抽检 包装规格为：编织袋：25kg/袋；复合膜：5kg/袋、2kg/袋： （3）包装材料物料平衡收率均为100％； 5.3.5 结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在报告中。 6、中间产品稳定性试验 工艺步骤 饮片中间产品贮藏 主要设备 编织袋、复合膜袋 批记录对应步骤 / 6.1目的和关键参数 通过对中间产品稳定性的考察，确定中间产品在车间中间站的最长存放时间。 6.2试验方案 准备4个样品，每个30g，采用和中间产品的封装方式，在温度25℃、相对湿度65%的条件下保存。 6.3取样计划 在0天、10天、20天、30天分别取一包样品。 6.4测试计划 水分应不超过8.0%，与第0天结果比较水分变化不超过0.5%。 5.3.5结果记录 将测试结果记录在报告中。 7、验证中偏差/变更处理 验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知验证小组并对偏差和变更

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进行详细记录，分析偏差产生的根本原因，进行影响分析并提出解决方法。所有偏差和变更得到有效处理后，并且经过质量部门批准，验证方可进入下一步骤。原始的偏差处理单和变更处理单经过批准后必须附在验证报告中。

8、培训

验证方案批准后，对本次验证相关人员进行培训，该培训记录连同在验证中完成的其他相关培训记录一起附在最终的验证报告中。

9、修订记录

修订号 修订人 修订日期

修订依据 修订内容 备注

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