中药药理学的研究进展

中药药理学的 研究进展

摘要

中药药理学开始于 20世纪 20 ~ 40年代， 其建立和发展已有几十年历史， 它是中药学的分支学科，也是药理学的一门分支学科，更是一门与多种学科密切联系的新兴的桥梁性学科。中药药理学是中医药理论体系与中西医理论体系相结合的产物，是中药现代化研究和指导临床合理用药的重要学科，也是将中药推向世界，让世界人民掌握中药的理论知识和应用的一门新兴学科。它以中医药理论为指导， 以现代科学技术为依托， 研究中药与机体相互作用和作用机制的科学。其研究的主要内容是药物对机体的影响以及机体对药物的处置。其研究的主要任务是阐释中药的药理作用、作用机理和临床应用， 揭示中药防治疾病的特点和优势， 中药药理学的发展对我国乃至全世界人民意义重大。[1]

其近年来中药药理学发展速度之快，涉及内容之广，也体现了其蓬勃的生命力。因此，对中药药理学进行研究具有重要意义，同时也具备挑战性。本论述中我们将对中药药理学中热点研究方面的显著进展做一综述。

【关键字】 药理学 中医药理论 桥梁性学科 防治疾病 药理作用 新兴学科 临床应用

1. 中药药理研究的发展与现状

如果以 1985年 10月中国药理学会中药药理专业委员会成立作为中药药理学研究的一个里程碑, 那么从那以后, 在以中药药理专业委员会为核心的我国中药药理学研究大致经历过了几个历程, 即从 1985年学会提倡的 \" 不论用什么思路和方法, 也不论从那一个角度进行中药的药理作用研究\" 都是应当值得欢迎的\" ; 到 1987年 ～ 1990年锐意提倡中药的复方药物特别是中医经典名方的研究; 再到九十年代周金黄教授提倡的五个结合, 中药药理的基础研究迅速发展 , 成果突出, 也基本形成了中药药理学的基本学科构架。[2]

这些成果, 大都来自于我国的药理学工作者, 来自于与药理学相关而有志于进行药理研究并勤于学习掌握了药理学基础与技能的人员。 那后, 随着社会需求与形势的变化, 中药新药的研究成为了中药药理研究的一大热点并持续至今。 同时, 尽可能地接受现代生物医学最新成果而用其于进行中药作用机理的研究也成为中药药理研究的另一大热点, 也同时持续至今。 加之由于大批研究生课题的需要而导致了对某些中药药理作用的研究既广又细。 另一方面, 由于中药药理研究本身既需要广泛的学科交叉, 但同时又因一种\" 利益\" 的趋使, 导致了一些非药理研究人员忽略了药物与药理研究本身的学科基础与技术特点, 满足于依样画葫芦, 在取得一定研究成果的同时, 也难免出现了一些研究结果的脱离客观实在, 造成了不少论文的浮燥, 一些连基本医药知识都不甚了解的人员跨跨奇谈.

与此同时, 然而有的时候却出现了药理学研究人员的边缘化现象, 这是一个很值得深思的问题。药理是药学的核心, 时至今日, 涉及中药药理研究的课题几乎占整个中医药课题的一半以上, 特别是高层次课题 , 其中中药药理研究的内容比例更重, 仅国家 973中药课题事实上基本都属于以药理学研究为主的课题, 其它如 863、支撑计划、攻关课题等凡涉及药性药效的基础与应用者均全然如此。

[3]

可以认为,中药药理学研究早已成为中药和中医研究中最主要的内容与方法之

一, 中药药理研究结果也正因此而大步地推进着中医药学的现代进步, 或者说, 中药药理研究早已成为中医药学领域中最为活跃、最为生动且最有创新和潜力的力量。 如果说, 中医药学需要协调发展, 那么这股力量的正确引导与合理配置,

以及中药药理学研究的目标、思路、方法和对结果的阐释都将对中医药学的现代发展起着关键性的作用。

2 中药复方药理学研究

中药复方是中医用药的主要形式。在传统中医理论的指导下，中药及复方利用其有效成分对人体进行多靶点调节，从而起到治疗作用。中药的治疗作用， 符合人体发病机制及病理环节多态性的特点。中医理论指导下的中药应用蕴含着丰富的科学内涵和实用价值，其临床有效性正是理论科学性的最好证明。以中医 药理论为基础， 运用现代科学手段、对古方和现代经验方进行多指标的系统药理研究，可以发现复发的作用机制，揭示更深层次的治疗原理，有效地指导临床用药和中药新产品研发。近年来、随着现代科技的不断发展， 复方研究不但能从宏观观察阐明其药效， 还能从器官、组织、分子水平研究其作用机理。[4]

近年来关于古代方剂的药理研究越来越多，其中对桂枝汤、六味地黄汤、四君子汤、 四逆汤、 大承气汤、补中益气汤、玉屏风散等研究较多。在该类古方研究中较多地探讨了方剂的作用机制，宏观与微观相结合，建立相应的客观指标， 科学的阐明药物作用机理。如桂枝汤对与呼吸道感染有关的 10株病毒致细胞病变均有不同程度的抑制作用，其含药血清能抑制单纯疱疹病毒等 4 株病毒对 Hep-2 细胞的增殖。将六味地黄汤视为一个整体， 以活性评价为导向， 从六味地黄汤中定向追踪分离，获得了具有调节免疫功能的活性部位， 研究发现该部位对 TH 及 TC 的功能有调节作用。这些研究都在一定程度上说明了方剂的作用原理。对于复方的研究， 大多数着眼于药效、 作用机制及安全性评价， 不少方剂也已经被开发为疗效确切、安全性较高的新药。中药复方的配伍可以提高药效， 减少毒副作用。

配伍是中医用药的精华和优势所在，方剂的作用是复方中各药相互作用、 相互影响的结果。用现代药理学研究方法观察不同药味配伍与药理效应变化之间的关系，研究方剂的配伍规律，仍然是复方药理研究的重要内容。近年来， 研究方法虽然还是以药味加减 、 正交设计等方法为主， 但也出现了不少新的统计设计方法， 如均匀设计法、 直接实验设计法；正交设计中， 也有使用量效回

归分析或改良药效的半量相加法等新方法。以方剂的化学成分为研究基础，注重传统方剂配伍理论与现代药理研究方法相结合，物质基础分析与药理效应观察相结合，从组成方剂的单味药的化学成分和药理作用、方剂的化学组成和药理作用两个层次探讨方剂的配伍规律与物质基础变化的关系。在整体动物、离体器官组织、 细胞亚细胞、 分子生物学四个水平上探讨方剂的配伍、 物质基础的变化与药理效应间的联系，已成为复方配伍研究的基本思路。

3 中药血清药理学研究

中药血清药理学是指将中药或中药复方经口给动物灌服一定时间后采集动

物血液、 分离血清， 以含药血清代替中药粗提物作为药物源加入离体反应系统中从而研究其药理作用的一种半体内实验方法。[5]它是由日本学者田代真一于1987年首次提出的， 是为了研究中药复方而诞生的一种新的体外实验方法。经过多年众多专家学者的不懈努力， 取得了很大的发展。该法是近年来逐渐发展起来的研究中药药效较为科学的一种方法， 为中药作用机制和物质基础的深入研究提供了一种新思路和新方法。在中药复方药理研究中，特别在进行体外研究的时候，会遇到一些麻烦。由于中药成分众多， 中药复方配伍更是复杂多变， 除了有效成分外，很多杂质，如鞣质， 电解质等，或是药物的酸碱度都可能会对体外的细胞、 器官或组织等产生一些不必要的影响， 制约着体外研究的进行。 中药血清药理学的出现在很大程度上克服了中药复方及粗提物在体外研究时的不便，具有可控性好，重复性高， 可以减少各种干扰因素的影响，使得中药复方药理作用机制的深入研究成为可能。中药血清药理学是指将中药或中药复方经口给动物灌服一定时间后采集动物血液、 分离血清， 以含药血清代替中药粗提物作为药物源加入离体反应系统中从而研究其药理作用的一种半体内实验方法。它是由日本学者田代真一于1987年首次提出的， 是为了研究中药复方而诞生的一种新的体外实验方法。经过多年众多专家学者的不懈努力， 取得了很大的发展。该法是近年来逐渐发展起来的研究中药药效较为科学的一种方法， 为中药作用机制和物质基础的深入研究提供了一种新思路和新方法。在中药复方药

[6]理研究中，特别在进行体外研究的时候，会遇到一些麻烦。由于中药成分众多，

中药复方配伍更是复杂多变， 除了有效成分外，很多杂质，如鞣质， 电解质等，或是药物的酸碱度都可能会对体外的细胞、 器官或组织等产生一些不必要的影响， 制约着体外研究的进行。中药血清药理学的出现在很大程度上克服了中药复方及粗提物在体外研究时的不便，具有可控性好，重复性高， 可以减少各种干扰因素的影响，使得中药复方药理作用机制的深入研究成为可能。[7]

4 中药药代动力学研究

中药药代动力学是以中医药基本理论为指导，用药物动力学方法研究中药在动物或人体内的吸收、 分布、 代谢和消除过程的一门新兴学科。血药浓度法是药代动力学研究最经典、 最准确的测定方法。精确测定血药浓度是药代动力学研究的重中之重。血药浓度的测定方法有很多，常用的利用原子和分子对不同激发光谱的吸收特性，来鉴别确定指标成分的方法有分光光度法、 薄层色谱法、 高效液相色谱法、 气相法、 气质联用等， 该类方法适用性强， 灵敏度和准确度都较高。 除此之外， 还可以采用免疫分析法， 如放射免疫、 酶联免疫 等。免疫分析法是以免疫反应为基础， 即抗原与抗体通过分子间作用力结合形成抗原—抗体复合物。免疫法具有较高的灵敏度和准确性， 而且操作简单， 适用于许多大分子物质的检测，但对于许多具有相似性的内源性物质的辨别能力不高。 曲静伟等采用自动荧光偏振免疫法测定血清中地高辛的浓度，结果表明： 84.6％的成年患者血清中地高辛浓度在有效治疗范围（0.5~2.0ng/ml ），7.5％的患者血清中地高辛浓度超过中毒浓度，7.9％的患者血清中地高辛浓度低于最低有效浓度。可以通过研究结果确定地高辛的有效浓度范围和安全范围。常用的还有利用放射性核素 （或稳定性核素 ） 作为示踪剂对研究对象进行标记的微量分析方法同位素标记法。一些具有抗菌活性的中药复方制剂， 如黄连解毒汤、 清瘟败毒饮、 大黄牡丹皮汤剂等， 可以利用微生物法测定体液样品的浓度，然后拟合模型计算药代动力学参数。 潘嘉等采用抑菌效应法测定川芎挥发油药动学参数， 结果表明： 川芎挥发油的药动学过程符合一室开放模型。[8]

中药及其复方制剂的化学组成复杂。很多成分的化学结构不够明确，或者由于某些结构相似的混合物难以被分离纯化，无法用分析化学方法精确测定

有效成分含量，因此也给其药代动力学的研究带来了一定困难。一部分人用复方或其制剂中的某单体成分来代替整方的药物代谢过程，但这样只能说明所选单 体在体内的代谢过程和药理作用而不能说明全部成分的代谢过程和药理作用。 中药制剂中的化学成分通常十分复杂且很多成分的含量较低，且经过配伍的中药 之间常常会存在很多相互作用，用其中的某个化学成分作为检测指标，得出的药动参数与药的实际药动学相比可能存在一定的偏差， 这样具有很大的局限性。 近年来产生了以多组分成分变化为量化指标进行药动学研究的理论和方法。这些方法很大程度的弥补了单体成分研究的局限性， 以整体为研究目标， 体现了 药物作用的整体性和全面性，从而使中药药动学研究迈向了一个新阶段。[9]

中药多效应成分整合药代动力学研究。根据反应药物在体内代谢过程的参数药时曲线下面积自定义各成分血药浓度的权重系数，然后运用数学模型进行多组分整合， 利用整合血药浓度与时间曲线计算整合药代动力学参数，从而能够最大限度地表征中药整体药代动力学参数，体现了血药浓度和药效的相关性。自王广基课题组首次提出该概念后，该方法已被证明其合理性且被广泛采用。如复方葛根芩连汤多效应成分分类整合药代动力学研究， 大鼠灌胃给予复方葛根芩连汤后 HPLC-MS/MS 检测 11 个有效成分血药浓度，分别计算基于药时曲线下面积自定义权重系数的总黄酮和总生物碱的整合血药浓度，再利用统计矩法得总黄酮和总生物碱在大鼠体内的整合药代动力学参数，结果表明所获参数能最大程度上表征中药复方同类成分整体的体内处置规律。

结论

中药药理学是基于现代药理学实验方法, 研究中药治疗作用及其机理、发展现代中药与创新中药、创造现代中药药性理论的一门学科。 在讨论到中药药理学的基本任务及中药药理研究的现状与发展后, 着重从基本药效问题、关于复方研究问题、关于治法原理研究问题、关于动物模型问题及关于中药的临床药理学研究问题进行了讨论。

近年来中药药理研究发展迅速，成为中医药现代研究极为活跃和重要的领域。然而中医药现代化、 科学化研究之路任重而道远， 中药药理研究人员应与化学、 制剂、 临床等相关学科密切配合， 共创辉煌。目前， 血清药理学已经应用到越来越多的研究领域中，为中药复方的研究方法开辟了研究思路，拓宽了研究领域， 能较为客观真实地阐明中药的药效和作用机制，并在一定程度上揭示中药复方在胃肠内代谢过程中活性成分的转化和改变，提高了体外实验的可信性和可靠性。 但由于血清药理学方法在我国研究起步较晚，许多方面还需要经验和数据的累积， 且在某些实验， 如凝血、 纤溶等研究中采用血清药理学研究方法不适宜。因此，其局限性不容忽视。血清药理学若能与血浆药理学、 药动学、 血清药化学、 免疫学、 分子生物学、 微生物学结合研究， 则有助于研究的规范与深入， 必将加速中药走向现代化的进程。[10]

参考文献

［1］ 伍小波. 现代仪器分析方法在中药药动学研究中的应用［J］ .现代中医药，2004，6（10）:51-53.

［2］ 曲静伟，董文雅，洪中立.地高辛的血清浓度监测和剂量探讨［J］.现代实用医学， 2005，17（9）:560-564.

［3］ 陈慧慧，孙付军，李贵海.中药药代动力学测定方法的研究概况［J］ .时珍国医国药.2010，21（1）:215-218.

［4］ 潘嘉，王家葵，邹文俊等.抑菌效应测定川芎挥发油药动学参数［J］ .中药药理与临床， 2002，18（4）18-20

［5］ 陈宁，宋冬雪，凌娜，徐昶儒.中药血清药理学方法的研究进展［J］ .北京联合大学学报（自然科学版），2014，28（1）:40-43.

［6］ 张军平，张伯礼等.中药药物血清的制作方法探讨［J .天津中医药，2004，21 （4）:274-277.

［7］ 韦振源.中药血清药理学在药效研究中的应用［J］.北方药学，2014，28（1）:40-45.

［8］ 李仪奎.中药血清药理学试验方法的若干问题［J］.中药新药与临床药理，1999，10 （2）:95-97.

［9］ 韩林，贾波，石含秀，沈涛 由凤鸣.中药血清药理学研究方法探讨与思考［J］.浙江中西医结合杂志，2009，19（5）:319-321.

［10］刘成海，刘成，刘平，徐列明. 扶正化瘀复方药物血清对大鼠肝贮脂细胞增殖及胶原合成的影响［J］，中国实验方剂学杂志，1996，2（2）: 16-19.