圆丽２００９瓣ＮＯ．２８ｌ刨综述甘草酸的药理机制研究进展徐立昌１郑淑玲２张伟东３李魁兴“黑龙江大庆１６３４６１（１黑龙江省大庆第二医院肝炎七科黑龙江大庆；２．黑龙江省大庆第二医院肝炎六科３．中国药科大学临床药学教研室南京２１０００９）【摘要ｌ甘草具有悠久的使用历史，它的主要威份是甘革酸。本文就目前研究有关甘革酸的各种药理机制作详细综述．包括抗纤维化．保肝．抗病毒，抗史和免疲调节，抗肿瘤和其它药理作用。通过研究发现甘革酸在各方面都有良好的应用价值，尤其在保肝方面，甘革酸是一种高效低毒的药物，相信随着研究的深入甘革酸在临床上的应用也将会进一步拓宽。【关键宇ｌ甘草酸机幸４研完连展药理作用毒理Ａ【中图分类号】Ｒ２８５【文献标识码ｌＩ文章编号ｌ１６７４－－０７４２（２００９）０９（ｂ）一ｏｌ７４—０２甘草为多年生草本植物甘草（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａｕｒｌｅｎｓｉｓ）的根及根茎，性味甘平，归心、肺、脾、胃经，为临床上最为常用的中草药之一，具有补脾益气、润肺止咳、通经脉、利血气、清热解毒、止血祛痰润肺的功效，广泛地被用于保肝、降血脂、抗癌、抗干扰素诱生剂及增强细胞免疫调节等方面。现代科学研究表明，甘草中含有１００多种有效化学成分，其中以甘草甜素，甘草次酸、甘草苷元和甘草多糖为主，约占总成份的１０％～２５％。甘草酸（ＧｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｃＡｃｉｄ，ＧＡ）是一个最重要的甘草甜素类化合物，有显著的肾上腺皮质激素样作用，可用于人体抗衰老、抗炎、降压，增强肌体免疫力、提高生理机能、抑制癌细胞生长等。１加，通过进一步研究表明，甘草酸是通过抑带ｔ／Ｓｍａｄ泛素化调节因子（ｓｍａｄｕｂｉｑｕｉｔｉｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓ．Ｓｍｕｒｆｓ）起到减少Ｓｍａｄ？降解起作用的【“。２免疫调节作用ＧＡ具有非特异性免疫调节，主要是通过增强细胞免疫作用，可增强Ｍ巾吞噬功能，消除抑制性Ｍ由的抑制活性，还可选择性地增强辅助性Ｔ淋巴细胞的增殖能力和活性，使ＣＤ４＋细胞增加，ＣＤ８＋细胞减少。对多种细胞因子的生成与分泌具有调节作用，可促进淋巴细胞产生ＩＬ－２、ＩＦＮ—ｖ，抑市ｌｌｌＬ一４或ＩＬ—１０的生成。早年，有学者（６】通过分别静注方式给予无胸腺的小鼠研究发现无胸腺的小鼠比有胸腺的小鼠等剂量的甘草酸，发现无胸腺的小鼠免疫力增加的情况远不如有胸腺的小鼠，而认为甘草酸的免疫增加作用是依赖于Ｔ细胞的功能增加干扰素ｙ实现的。随着研究的深抗纤维化作用用甘草酸在治疗肝纤维化的作用不论从实验还是临床上【２】来看，其作用都是显著的。田静，吕坚分别以１８Ｏｆ，一甘草酸及ｙ一干扰素治疗以二甲基亚硝基胺造膜的大鼠纤维化模型，发现１８伍一入，研究者发现甘草酸免疫增强的机制远不如这么简单。ＣｈｉｋａｋｏＭｉｙａｊｉｌ７１等人分别对Ｃ５７ＢＬ／６（Ｂ６）、Ｂ６一ｇｌｄ／ｇｔｄ（Ｆａｓｌｉｇａｎｄ＿ｍｕｔａｎｔ）小鼠和Ｐｅｒｆｏｒｉｎ（一／一）（ＰＫＯ为２ｍｇＧＬ／ｄａｙ／ｍｏｕｓｅ，给药时间为２甘草酸预治疗和治疗组纤维化程度与Ｙ一干扰素相近，且明显小于染毒时照组，肝羟脯氨酸（ＨＹＰ）、血清透明质酸（ＨＡ）较染毒组明显降低…。肝纤维化是各种致病因子作用于肝脏引起慢性炎症形成的共同病理过程，最终导致肝硬化。肝纤维化形成的基础是细胞外基质合成和降解的失衡，其抗纤维化的机制近年来才被逐个星期。考察甘草酸对免疫系统的作用机制，发）小鼠注射给药甘草甜素制剂强力新（Ｓｔｒｏｎｇｅｒｎｅｏ—ｍｉｎｏｐｈａｇｅｎＣ，ＳＮＭＣ），剂量现ＳＮＭＣ能显著提高肝细胞ＮＫ细胞、ＮＫＴ细胞的细胞杀伤力，步阐明。最初有学者【２３发现甘草酸能对成纤细胞Ｉ、ＩＩＩ型前胶原ｍＲＮＡ表达有抑制作用，提示甘草酸可能通过抑制其ｍＲＮＡ表达而使Ｉ、ＩＩＩ型前胶原的合成减少起到抗纤维化的作用。另外，甘草酸有类糖皮质激素的作用，可以降低脯氨酸羟化酶的活力，使胶原易于分解。随着研究的深入，人们发现其抑胶原作用是通过影响ＴＧＦＴＮＦ—ａ也是细胞杀伤的一个途径（首次发现），与杀伤（性）Ｔ淋巴细胞不一样，这三者是不依赖于特异性抗原而事先就存在于肝细胞中。并用基因敲除小鼠证明，增强ＮＫ细胞杀伤力通过穿孔素系统（ｐｅｒｆｏｒｉｎｓｙｓｙｔｅｍ）起作用，而ＮＫＴ细胞杀伤力是由Ｆａｓ配体系统（Ｆａｓｌｉｇａｎｄｓｙｓｔｅｍ）起作用。甘草酸的免疫增强作用是通过以上Ｄ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＤ）一Ｓｍａｄ（ａｍｄ与ｓｍａ的组合）各种机制协调发生作用的。但是，ＳＮＭＣ具体足怎么作用的，是直接还是间接的作用还有待下一步研究。３信号转导实现的口Ｉ。转化生成因子Ｄ对于肝纤维化起着关键的作用，Ｓｍａｄ蛋白是ＴＧＦＤ下游传导的主要细胞因子，Ｓｍａｄ２可与ＴＧＦ抗炎和抗过敏作用研究发现［８】甘草酸二铵注射液（甘利欣）能明显抑制肝脏组织Ｄ受体复合物直接作用，激活该信号通路，而Ｓｍａｄ？作为抑制型的Ｓｍａｄ对该通路起抑制作用，有人发现甘草酸能增加同ＣＣｌ４的肝损伤模型中肝细胞Ｓｌｎａｄ７的含量，从而起到抑制肝纤维化的作用的【４１。后来又有人发现虽然Ｓｍａｄ？的含量增加，但其ＤＮＡ表达却没有增中花生四烯酸（ＡＡ）代谢产物白细胞三烯酸（ＬＴｓ）和前列腺素Ｅ２（ＰＧＥ２），并有剂量依赖性，对ＡＬＴ无直接灭活作用。研究发现，甘利欣可以通过抑制细胞膜磷脂释放ＡＡ或抑制磷脂酶Ａ２（ＰＬＡ２）活１７４中外医疗ＣＨＩＮＡＦＯＲＥＩＯＮＭＥＤＩＣＡＬＴＲＥＡＴＭＥＮＴ万方数据综述性，从而减少ＡＡ经环氧酶和脂氧酶代谢产物ＬＴｓ和ＰＧＥ２。此外，甘草酸二铵‘９１易与类固醇激素的靶细胞结合。而且对△４—５ｐ２还原酶的活性具有很强的抑制作用，可使肝内脂皮质素水平增高，后者又可受ＰＬＡ２的抑制，产生。双重”生理活性。ＴｅｔｓｕｙａＴａｎａｈａｓｈ／ｒｌｏ】等人进行了相关机箭的一系列体内和体外的研究，在体内研究中，他们对雄性ｗｉｓｔａｒ大鼠通过灌胃方式分别给予３０，６０ｏｒ１２０ｍｇ／ｋｇｏｆＧＡ，每天２次，时间为２周。对照组给予蒸馏水。结果发现１２０ｍｇ组的血浆皮质醇浓度下降，而尿中的浓度下降，而其它２组的尿皮质醇含量升高。肾脏中的ＮＡＤ＋依籁的脱氧酶的活性在６０ｍｇ＊ｔｌｌ２０ｍｇ组中下降。２型１Ｉｂｅｈ：一羟皮质类固醇脱氢酶（１１ｐ—Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｔｙｐｅ２，１１ＤＨＳＤ２）无论从蛋白水平还原扣］ｍＲＮＡ水平上都明显下降。对此，作者认为ＧＡ除了可以抑制２型１１ｂｅｔａ－羟皮质类固醇脱氧酶活性外，长期给予ＧＡ还可以从转录水平上抑制１１ＤＨＳＤ２的表达。为了进一步弄清楚其抑制机制，他们又做了一个体外的实验，在体外，他们发现甘草酸对小鼠肾Ｍｌ细胞的转录水平无抑制作用，故他们推ｌ坝Ｐ］ＧＡ抑制“ｐＨＳＤ２的表达是通过间接作用发生的。４结语综上所述，甘草酸类的药理作用是多方面的，其应用已由传统范围向抗炎、抗病毒、保肝、增强机体免疫力等新领域拓展，对于预防、治疗某些常见病、多发病及某些慢性病有新的发现，尤其是抗炎方面的应用具有较高的价值。近年来又有人【１０】尝试将其用于皮肤治疗，发现其有一定的疗效，尽管具体机制还不清楚。经过多的研究，甘草酸的作用机制已经逐步被阐明，尤其其是保肝和抗病毒方面已经达到了分子水平。但是大多数的药理作用机制还有待进一步研究，如其对免疫系统的作用，对心血管的作用等。在毒理上，甘草酸已被证明是种低毒的药物，相信随着研究的深入甘草酸在临床上的应用也将会进一步拓宽。参考文献【１】田静，吕坚．１８ａ一甘草酸抗大鼠肝纤维化实验研究［Ｊ】．传染病药学，２００２，１２（３）：５～６．【２】王吉耀．甘草酸对成纤维细胞ｌ、ＩＩＩ型前胶原表达ｍＲＮＡ的抑制作用【Ｊ１．中华消化杂志，１９９７，１７（１）：６０～６１．【３】马立彬．甘草酸二胺抗大鼠肾间质纤维化作用及其机制［Ｊ】．华中科技大学学报（医学版），２００７，３６（６）：７５６～７５９．【４】周朝辉．甘草酸对ＣＣｌ４肝纤维化大鼠肝组织Ｓｍａｄ７免疫组化表达的影响【Ｊ】．申困临床医学，２００６，１３（１）：６７～６９．【５】Ｊｕｎｇ－ＣｈｕｎｇＬｉｎ．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｏｍｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｆｇｌｙｅｙｒ—ｒｈｉｚｉｃａｃｉｄａｇａｉｎｓｔＥｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ【Ｊ】．ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２００８，７９：６～ｌ１．［６】Ａｂｅ，Ｎ．，Ｅｂｉｎａ，Ｔ．，Ｉｓｈｉｄａ，Ｎ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｉｎｄｕｃｔｉｏｎｂｙｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｎｄｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃａｃｉｄｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］。ＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙａｎｄＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，万方数据１９８２．２６：５３５～５３９．［７】ＣｂｉｋａｋｏＭＪｙａｊｉ．Ｍｃｃｈａｎｉｓｍｓｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｃｙｔｏｔｏｘｉｃｒｕｎｅ－ｔｉｏｎｍｅｘｔｉａｔｅｄｂｙｈｅｐａｔｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｈｅａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００２，２：１０７９～１０８６．【８】吴锡铭．甘利欣——一种新型抗肝炎剂的研究［Ｊ】．现代应用药学，ｌ９９５，１２（４）：５２．［９】陈尉华．甘草酸在肝脏疾病治疗中的应用【Ｊ】．国际消化病杂志，２００６，２６（２）：１０６～１０９，４７７．【１０】ＨａｓｅＫＪ，ＸｉｏｎｇＱＢ，ＢａｓｎｅｔＰ，ｅｔａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｔｅｔｒａ２ｈｙｄｒｏｓｗｅｒｔｉａｎｏｌｉｎｏｎｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ２ａ２ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｈｅ—ｐａｔｉｏａｐ２ｏｐｔｏｓｉｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，５７（１２）：１４３１～１４３７．【收稿日期】２００９－０７－２７ＣＨＩＮＡＦＯＲＥＩＧＮＭＥＤＩＣＡＬＴＲＥＡＴＭＥＮＴ中外医疗１７５