lncRNA在骨关节炎发病及病变机制中的可能作用
作者:林洁 叶锦霞 陈俊 付长龙 吴广文 来源:《风湿病与关节炎》2017年第08期
【摘 要】 骨关节炎是以软骨退变为核心病理特征、累及关节周围组织的一种关节病变。现代研究表明,lncRNA对骨关节炎病理变化起一定的作用。在总结大量文献的基础上发现,lncRNA可能从影响软骨细胞功能、软骨基质代谢、滑膜增生、新生血管生成方面调节骨关节炎病理变化。后续还需进一步研究和验证lncRNA对骨关节炎发病及病变的作用。 【关键词】 骨关节炎;lncRNA;病理变化;机制;探討
骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种中老年人常见的关节病变,以软骨结构和功能的退变为核心病理特征,病位累及关节周围组织,是导致关节疼痛及功能活动受限的退行性病变[1]。OA的发病及具体病变机制尚不明确,随着基因网络的深入研究,非编码核糖核酸(RNA)作用不断被挖掘出来[2],各类长链非编码RNA(lncRNA)被大量发现,其发挥的作用也引起人们广泛关注,lncRNA在OA的病理过程中发挥重要的调节作
用[3]。本文以lncRNA为基点切入,探讨其OA病理变化的作用关键点及可能机制,以期为OA的防治及研究提供一个新方向。 1 lncRNA的生物学功能
lncRNA是长度在200~100 000个核苷酸之间的非编码RNA,其生物学来源广泛,大多数lncRNA具有mRNA样结构,包括甲基鸟苷帽子和多聚腺苷酸尾巴,不同于短链非编码RNA,lncRNA在一级序列保守性较低,但二级、三级结构保守性较高[4-6]。目前,IncRNA的分类标准尚不统一,可按生物学来源、转录物长度、与蛋白质编码RNA的相似程度、生物学功能进行分类[7]。随着基因芯片技术、高通量测序技术的发展,lncRNA的结构、种类、作用不断被揭示。在生物学功能方面,越来越多研究表明,lncRNA在生物体内广泛参与脱氧核糖核酸甲基化、染色质重塑、组蛋白修饰等过程,能直接或间接影响信使RNA、短链非编码RNA等分子的作用,在转录、转录后加工等多层面对基因进行,从而调节细胞分化、周期、新陈代谢等功能,以及肿瘤的发生发
展[8-10]。lncRNA在组织分化发育过程中,具有明显的时空表达特异性,在不同疾病中有其特征性的表达方式[11-12]。随着各项检测技术不断发展,包括lncRNA在内的基因“暗物质”的结构和功能不断被揭示,未来一定会在生物的生理病理机制研究中占据一定地位[13]。 2 OA的发病机制及病理改变
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OA的发病与力学、年龄、遗传等因素密切相关,病变部位涉及软骨、软骨下骨、关节滑膜、周围血管、肌肉等多处关节组成结构。关节软骨退变是OA发病的根本,也是启动其他病理进程的首要因素,软骨退变的直接原因在于软骨细胞和细胞外基质(ECM)的平衡被打乱,即软骨细胞减少、细胞外基质进行性降解。软骨细胞是软骨组织中的唯一细胞,其生理功能如凋亡、自噬、分泌等在软骨退变过程中发挥重要的作用。OA关节液中含有大量炎症因子,炎症因子进一步介导软骨基质降解,加剧软骨退变。此外,杨威等[14]研究认为,滑膜炎是驱动OA发生发展的因素之一,具体表现为滑膜细胞增生,产生大量积液、滑膜增厚且纤维化。Lingaraj等[15-16]研究认为,在OA病变早期,软骨下骨和滑膜中的血管明显增生,血管增生是造成滑膜炎、血管翳生长、骨和软骨破坏及骨赘形成的原因,局部关节血管内静脉淤血在OA的病理损害进程中发挥一定作用。 3 IncRNA影响OA发病的可能作用
OA的发病与lncRNA的关系十分密切,相对比正常软骨组织,OA关节软骨表达异常的lncRNA达到约125~4000余种[17-18]。此外,在关节软骨基质合成代谢、滑模炎症的产生、新生血管生成及软骨细胞自噬、凋亡等与OA发生发展有关的因素中,lncRNA起着重要的作用。
3.1 lncRNA调节软骨细胞功能 软骨细胞是软骨中的唯一细胞,分散于细胞外基质中,对维持软骨的完整性以及软骨的负重功能具有重要作用。软骨细胞功能退变是引起OA的重要因素,因此调节好软骨细胞增殖、凋亡、自噬、分泌等功能是OA预防和治疗的关键。整合素是一种介导细胞和其外环境之间连接的跨膜受体,发挥着信息传递的作用。整合素α1是软骨内成骨过程中的正调节蛋白,在软骨的生成和骨化过程中发挥重要的作用。Kim等[19] 发现,OA关节软骨中HOTTlP的表达上调、HoxAl3的表达下调,抑制了整合素α1的合成,促使关节软骨的破坏。研究发现[20],OA软骨细胞中lncRNA GAS5的表达较正常软骨细胞明显上调,其与基质金属蛋白酶(MMPs)的分泌、细胞凋亡、细胞自噬有密切关系,该研究还认为lncRNA GAS5的调节作用与miR-21相关。Pearson等[17]通过研究发现,PACER、CILinc01、CILinc02在OA软骨细胞中表达明显异常,并认为其可能参与了软骨细胞的炎症反应过程。
3.2 lncRNA调节软骨基质代谢 ECM具有保护软骨细胞免受机械应力破坏的作用,其合成和分解代谢的动态平衡维持着正常关节的完整功能,而ECM代谢平衡依赖于各种细胞因子的调节。ECM降解的直接原因在于MMPs、聚蛋白多糖酶(ADAMTS)、MMPs组织抑制剂(TIMP)、成纤维细胞生长因子(FGF)-2、FGF-18、FGF-8等物质分泌异常[21]。作为合成性细胞因子之一,胰岛素样生长因子-2(IGF-2)能有效地促进软骨细胞的功能分化,调节细胞基质的合成[22]。lncRNA H19具有IGF-2表达的作用[23],从而发挥对OA病理的作用。MMPs可以降解各种细胞外基质成分,如胶原蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白和层黏连蛋白等[24]。ADAMTS能明显降解蛋白聚糖核心蛋白[25]。Lin等[26]将lncRNA CIR沉默后发现,MMP-13和ADAMTS-5的表达明显下调,软骨组织中胶原蛋白和聚糖含量增多,基质降解酶
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含量降低。另一项研究中[27],OA软骨细胞中lncRNA如HOTAIR、GAS5、PMS2L2、RP11-445H22.4、H19、CTD-2574D22.4的表达较正常软骨细胞明显上调,相应地,OA细胞中MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13、ADAMTS-4等多种蛋白酶表达明显较正常软骨细胞增多,说明lncRNA参与ECM代谢调节。
3.3 lncRNA调节滑膜细胞功能 滑膜的增生、分泌炎症介质和软骨降解酶是OA病程继续发展的重要因素,滑膜炎始终参与OA病理过程[28]。Kang等[29]指出,前列腺基因表达印迹(PCGEM)1在OA滑膜细胞中的表达明显增多,过度表达的PCGEM1对滑膜细胞的作用包括抑制凋亡、减少自噬及促进增殖,此外PCGEM1还下调miR-770的表达水平,miR-770对滑膜细胞增殖有抑制作用,推測PCGEM1对于OA的病理过程具有一定调节作用。
3.4 lncRNA调节关节周围血管增生 随着病情的发展,OA的侵蚀性病变出现于滑膜和软骨或骨的交接处,此时滑膜细胞及新生血管数量增加,在持续分泌的各种炎症介质和细胞因子的作用下,导致关节进一步损坏。此外,因局部关节血管内静脉淤滞导致的高血压、高血凝及低纤溶等可能在OA的病理损害进程中发挥一定作用,故OA的发生发展与新生血管生成的关系十分密切。Su等[30]研究发现,与正常软骨组织相比较,OA关节软骨中lncRNA MEG3的表达明显下调,血管内皮生长因子(VEGF)蛋白及其信使RNA的表达明显上调,VEGF具有诱导血管新生的作用,故通过下调OA患者lncRNA MEG3的表达可能会抑制VEGF的表达,从而使关节周围血管增生受到抑制,达到延缓病程的作用。 4 小 结
综上所述,lncRNA作为调节基因表达的新研究热点,可能通过软骨细胞功能、软骨基质代谢、滑膜增生及周围新生血管生成等对OA的发病进程发挥关键的作用。后续可通过基因芯片测序、高通量测序技术积累大量lncRNA具有差异表达的数据,建立并完善lncRNA数据库。在上述基础上,大数据挖掘具有差异表达lncRNA,利用GeneOntology、KEGG PATHWAY database等数据库推测lncRNA与何种分子、蛋白密切相关。可借助基因敲除技术、RNA干扰技术、基因及蛋白检测技术,以体外软骨细胞、OA动物模型、OA患者为研究对象,进一步发现、验证lncRNA对OA发病及病理变化的影响,为OA的诊断、预后、防治等方面的研究奠定基础。 5 参考文献
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