生物可降解材料在医学领域的应用

周建;杨秀滨

【摘 要】Biodegradable materials comprises natural biodegradable materials and artificially synthesized biodegradable materials. The products made by biodegradable materials can be completely absorbed after being applied on humans. This review illustrates the character, types, application status of the biodegradable materials that have been clinically used such as chitin, collagen, bacterial cellulose, polyhydroxybutyrate, polylactic acid, polyglycolic acid, PPDO, PBS and β- TCP. We also discussed the problems occurring when they are in use. The medical products made by biodegradable materials do have beneficial therapeutic effects on human body for its physical and chemical characteristics. Though the biodegradable materials still have some problems and is limited in use, they will have the broad application prospect in the future.%生物可降解材料包括天然可降解材料和人工合成可降解材料,由它们制成的产品应用于人体后可逐渐被降解吸收.本文综述了部分已应用于临床的生物可降解材料的特性、种类和应用现状,其中包括甲壳素、胶原蛋白、细菌纤维素、聚羟基丁酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚对二氧环己酮和聚丁二酸丁二醇酯及磷酸钙,并对相关的需要解决的问题进行了讨论.总之生物可降解材料所具有的理化结构和降解特性决定其运用于医用产品将会发挥有益的治疗作用,尽管目前只在有限范围应用,在实际应用时也存在一些问题,但生物可降解材料将会有广阔的应用前景.

【期刊名称】《北京生物医学工程》 【年(卷),期】2011(030)003 【总页数】5页(P326-330)

【关键词】生物可降解材料;天然可降解类材料;人工合成可降解材料;临床应用 【作 者】周建;杨秀滨

【作者单位】北京协和医学院,中国医学科学院,阜外心血管病医院,北京,100037;北京协和医学院,中国医学科学院,阜外心血管病医院,北京,100037 【正文语种】中 文 【中图分类】R318.08 0 引言

生物材料指能够用于诊断、修复或增进人体组织和器官功能的材料，即用于替代、修复活组织的天然或人造材料。

生物材料的发展经历了三代，第一代为生物惰性材料;第二代为生物活性材料和生物可降解材料;第三代为在分子水平上可以刺激人体产生一定反应的材料［1］。生物惰性材料简单的行使其连接、固定、替代作用，在此过程本身不会变化，如缝合组织使用的尼龙线及骨科骨折固定时使用的钛板等，惰性材料植入后会滞留体内，作为人体异物，可能会带来不便或引起一些不良后果。应用于人体的生物可降解材料在组织器官愈合期间行使作用，愈合后逐渐降解吸收，不残留体内，降解过程可能产生微弱炎症反应而不存在其他不良后果。在研究生物可降解材料的基础上，有选择地将其作为支架，内部置入种子细胞，支架材料模拟细胞外基质传递细胞营养

和分化增殖信号，从而形成了组织工程学或再生医学，这些支架材料就是第三代生物材料。生物可降解材料有极大的发展潜力，临床已广泛用于可吸收缝线、可吸收植入器械、药物控释载体等领域。

理论上讲，所有进入人体的材料都有不同程度的降解，生物惰性材料长期存留体内也会发生微弱降解。生物可降解材料降解机制包括以下内容。

(1)水解:材料与水分子相互作用，化学键断裂，小分子链不断脱落，聚酯类、聚酰胺类等以此种方式降解，它们的主链酯键不断水解断裂，分子量降低。 (2)氧化降解，即老化，源于生物体的防御行为，材料进入体内引发炎症，炎细胞产生氧化剂扩散到植入物内部进行降解，如心脏起搏器导线材料聚氨酯虽非可降解材料但通过此种方式降解。

(3)酶解:体内产生的一些酶以此方式对包括胶原蛋白、聚多糖、聚羟基脂肪酸酯及合成蛋白类等材料进行降解。

(4)物理降解:外力作用下植入物的摩擦引起的降解［2］。降解产物最终溶于周围体液后被排出体外。高分子材料降解速度与其分子结构如结晶度、分子量、孔隙率、单体的浓度及植入部位情况等有关。

可降解材料用于人体需满足严格条件:良好的生物相容性，确定的降解时间，力学性能满足植入部位的需要，无遗传毒性、致癌性和生殖毒性，无刺激性和致敏性，材料还应易于加工，价格低廉，便于消毒灭菌［3］。本文就已应用于临床的生物可降解材料的理化结构、降解过程和作用机理等方面进行阐述。

生物可降解材料按来源分为天然可降解材料和人工合成可降解材料。随着人们对材料的研究，很多天然可降解材料正逐步被人工合成，甚至合成后的材料比天然材料更益于应用。 1 天然可降解材料

天然可降解材料主要有多糖类如甲壳素(壳聚糖)、细菌纤维素，蛋白类如胶原蛋白、

纤维蛋白，脂肪类如聚羟基丁酸酯等。 1.1 甲壳素

甲壳素(Chitin)又名几丁质、壳多糖，主要存在于虾、蟹及昆虫等的甲壳和真菌类生物细胞壁中，是自然界唯一带正电荷的天然可降解高分子聚合物，常与其他有机物或无机物结合而存在，在碱液中脱乙酰基得到的(1，4)－2－氨基－2－脱氧－β－D－葡聚糖，就是壳聚糖(chitosan)。壳聚糖可溶于pH小于6.5的无机酸及大多数有机酸，性质与其脱乙酰度及分子量等有关。壳聚糖有良好的细胞相容性、一定的抗病原微生物能力、无毒、无刺激。壳聚糖在体内被溶菌酶酶解为低聚糖，一部分代谢为二氧化碳排出体外，另一部分被人体利用。由于其为带有氨基的阳离子多糖，因而接触循环血液很快(2min内)就能吸引带负电荷的红细胞，改变红细胞形态，同时激活血小板，促进凝血酶的生成，高效地激活内源性凝血途径，促进纤维蛋白的生成和血液凝固［4］。甲壳素及壳聚糖可刺激体内巨噬细胞产生细胞因子和炎性介质产生非特异性的抗细菌、抗病毒、抗肿瘤作用，还能预防和治疗鼠科动物哮喘［5］。壳聚糖制得的伤口敷料，如于2002年FDA认证的“Hemcon”止血绷带，作为伤口敷料除了具有良好的止血作用外，在烧伤合并绿脓杆菌感染动物模型中还被证实有抵御致死性细菌感染的作用［6］。此外，还可用于制造可吸收缝线、医用防粘连膜、人工皮肤及医用辅料、药物控释载体等。 1.2 胶原蛋白

胶原蛋白是一种细胞外蛋白质，由成纤维细胞合成和分泌，广泛存在于结缔组织中，是人体内含量最丰富的蛋白质，占全身总蛋白质的30%以上，是多种复杂蛋白质的合称。由三条相互呈螺旋状排列的肽链组成，每条肽链由重复的甘氨酸－脯氨酸－羟脯氨酸组成［7］。胶原蛋白具有较好的生物相容性、弱的抗原性，可促进止血和凝血。

注射性胶原蛋白液可用于整形及美容中修复皮肤凹陷及疤痕。此外，大面积烧伤单

靠自身皮肤或自体皮肤移植不能愈合时，胶原蛋白制成的人造皮肤可作为一种暂时性的创面保护覆盖材料来帮助皮肤愈合。它用硅橡胶模拟皮肤的表皮，多孔胶原蛋白与软骨素及硫酸盐模拟真皮，随着周围成纤维细胞及血管长入人造皮肤真皮层，胶原蛋白逐渐为胶原蛋白酶酶解吸收，约40天左右硅橡胶表皮层脱落，胶原蛋白真皮层逐渐长出片状的皮肤，这些皮肤与正常皮肤有相似的特征和行为，可修复周围皮肤。这种人造皮肤能防止体液经创面蒸发与流失，促进肉芽或上皮组织成长，容易储存和消毒，能大规模生产，有多种产品已进入临床，如

“Biobrane”(Smith＆Nephew公司)等。由于胶原蛋白人造皮肤植入后降解速度较快，因而不能用于感染创面。此外，动物来源的胶原蛋白可能造成阮病毒及其他未知病毒的传播，给人类带来危害［8－9］

胶原蛋白类止血敷料如“Avitene”(Davol公司)和“Instate”(Johnson＆Johnson公司)，通过接触激活凝血和促血小板聚集、释放颗粒止血，可用于常规压迫止血无效的毛细血管渗血的止血。胶原蛋白的水解产物明胶可用于制备明胶海绵(Pfizer公司)或“Surgifoam”(Johnson＆Johnson公司)，其多孔结构可吸收自身体重45倍的血液，并可激活血小板，促进凝血块的形成［10］。此外，胶原蛋白还可制成有一定强度的可吸收缝合线等。 1.3 细菌纤维素

纤维素是地球上含量最丰富的生物多聚物，植物是纤维素最大的来源。某些细菌能产生胞外细菌纤维素(bacterial cellulose，BC)，如木醋杆菌可以在有氧和葡萄糖的条件下可合成BC，也可在含葡萄糖的不同培养基下进行发酵生产。BC是由β－D－葡萄糖通过β－1，4－糖苷键连接形成的无分支大分子直链结构多聚糖。化学纯度高，直径约为植物纤维素直径的1/100，由直径3～8nm的微纤维组合成40～60nm的纤维束，进而形成发达的超精细网络结构。其具有很大的表面积和高结晶度，能保留大量的水，同时具有较大机械强度，弹性模量和铝相当，保水时

仍有较强的拉伸强度［11］。BC有良好的生物相容性和合成可控性。应用BC可制备良好弹性和强度的伤口敷料，可有效防御病原微生物感染，吸收伤口渗出液，控制水分流失，维持伤口湿润环境，且敷料使用后容易揭下，常用于2、3度烧伤和皮肤溃疡等。已有多款伤口敷料上市，如经FDA认证2003年上市的“XCell”(Xylos公司)抗菌敷料等［12］。 1.4 聚羟基丁酸酯

聚羟基丁酸酯(polyhydroxybutyrate，PHB)是聚羟基脂肪酸酯

(polyhydroxyalkanoates PHA)的一种，是细菌在碳氮营养失衡情况下，作为碳源和能量而合成的一种的热塑性聚酯，以颗粒状储存于细胞内。PHB的生产主要通过高产菌种发酵生产，也可利用基因工程技术将细菌体内合成PHB的有关酶引入植物体内，通过转基因植物来获得PHB，从而大大降低成本。PHB的物理特性与聚丙烯相似，但热稳定性差，脆性大，强度较小。可用一些方法来改善其缺点，如在发酵过程中加入某种化合物为细菌利用，获得化合物与PHB的共聚物。ICI公司合成的3－羟基戊酸酯(3－HV)含量0～47%的P(3HB－co－3HV)共聚物，易于加工成丝和膜，韧性较强。PHB有良好的生物相容性，一定的压电性，无毒，无刺激，无抗原性，无溶血性，无遗传毒性。体内水解为单体β－羟丁酸，最终降解为水和二氧化碳排出体外。PHB可制得引导组织再生的生物膜材料，利用其保护、隔离和引导作用来阻止结缔组织长入，为组织细胞提供生长空间，达到完全的组织再生和重建，发挥作用后逐渐降解。此外可用于可吸收缝线，药物控释载体，骨科可吸收板、钉等的制作。 2 人工合成可降解材料

人工合成可降解材料包括高分子类、生物陶瓷类等。通过控制合成方法和合成条件，可获得拥有一致的化学组成、理想的强度和降解性的材料。 2.1 高分子类

2.1.1 聚乳酸(polylactic acid，PLA)

PLA又称聚丙交酯，是谷物发酵产生的乳酸通过聚合反应得到的脂肪族聚酯类高分子材料。不同的合成方法可以得到不同微观结构的PLA。根据PLA旋光性的不同，可分为左旋聚乳酸(PLLA)、外消旋聚乳酸(PDLLA)、右旋聚乳酸(PDLA)三种异构体。PLA熔点高，结晶度大，热稳定性好，可用多种方式加工。通过自身纤维的加入，可制得自增强(SR)PLA，材料的强度大大增加，也可与其他材料共混改进力学性质和降解速度。早在1966年，R.Kulkarni等［14］就对PLA作为植入物进行了研究，发现聚乳酸有优良的组织相容性。PLA在体内通过水解降解，降解中间产物乳酸是三羧酸循环的中间产物，最终降解为水和二氧化碳排出体外。目前，PLA已广泛应用于临床的各个领域。应用PLA制造的手术防粘连膜，如“SurgiWrap”膜，已通过FDA认证，植入后24周降解，可有效预防心胸及腹部手术中组织器官的粘连，特别是预防腹部手术后粘连性肠梗阻的发生［15］。此外，利用PLA与骨弹性模量接近、随骨折愈合降解吸收不产生应力遮挡效应等优点，可制造骨折内固定用的可吸收板、钉等。如“BioSorbFX”含70%SR－PLLA和30%SR－PDLLA，约4年完全降解吸收，可用于颌面、手足等受力较小部位骨折［16］。另外，冠状动脉疾病介入治疗时一般使用金属支架，但金属支架长期存留会导致血管再狭窄的发生，可降解冠脉支架在6个月内发挥有益的支撑作用，之后降解会消除支架存留带来的冠脉再狭窄。“Igaki－Tamai”支架，由高分子量的PLLA构成的Z形螺旋支架，具有弹性，遇热可扩张，H.Tamai等［17］对冠状动脉疾病病人进行“Igaki－Tamai”支架植入并进行6个月随访，Igaki－Tamai与金属支架内膜增生程度无差别。此外，PLA还被用于可吸收缝线，药物控释载体等领域。

2.1.2 聚乙醇酸(或称聚乙交酯)(polyglycolic acid，PGA)

PGA是聚羟基脂肪酸酯中最简单的线性聚酯。合成原料为羟基乙酸，广泛存在于

自然界中，特别是在甘蔗和甜菜及未成熟的葡萄汁中。PGA为热塑性聚酯，硬而脆，降解速度快，与其他物质共混或加入自身纤维可改进其性能。与不同比例PLA共混，可获得不同强度和降解速度的聚乙交酯丙交酯(PLGA)，也可制得SR－PGA。PGA有良好的生物相容性，体内降解产物为羟基乙酸，可参与三羧酸循环，生成水和二氧化碳排出体外。PGA可用于制造可吸收缝线，如经FDA认证的“DexonⅡ”可吸收缝线，14～21天失去50%拉伸强度，60～90天完全降解吸收;PLGA制造的“Vicryl”可吸收缝线，21天失去50%拉伸强度，56～70天完全降解吸收［18］。可吸收骨板和骨钉，如美国“Lactosorb”，由82%的PLLA和18%的PGA合成，8周强度保持70%拉伸强度，12周保持30%拉伸强度，6～12个月完全吸收［19］，PLGA还可制得的疝补片“Vicryl”网。PGA也可作为药物控释载体等。 2.1.3 聚对二氧环己酮(PPDO)

PPDO是由单体对二氧环己酮(PDO)合成的一种脂肪族聚酯，分子链中有醚键，故材料有较好的韧性，力学性能与PLA类似［20］。PPDO在体内水解为草酸，最终生成水和二氧化碳排出体外。PPDO组织相容性好，降解时间确定。PPDO制得“PDSⅡ”单股可吸收缝线，有强大的拉伸强度，组织反应小，28～42天失去50%的拉伸强度，183～238天完全降解吸收，但握持及打结性一般［18］。由PPDO制得的疝补片，如强生公司生产的“proceed”网，由4层构成，由外向内依次为PPDO膜、聚丙烯网片、PPDO膜、氧化再生纤维素膜，应用后随着腹膜的再生包裹补片，PPDO逐渐降解，最终只剩聚丙烯网片残存于腹膜外，可有效降低腹膜粘连。PPDO还应用于骨科可吸收固定板和固定钉等领域。 2.1.4 聚丁二酸丁二醇类聚酯(PBS)

PBS是由丁二酸和丁二醇合成的脂肪族聚酯的一种，具有较强的抗拉伸强度和韧性，易于工业加工。降解中间产物琥珀酸可进入三羧酸循环，最终代谢为水和二氧

化碳排出体外。目前主要作为环境友好型可降解塑料使用，尚未引入医学领域。研究表明，PBS有良好的细胞相容性和组织相容性，无细胞毒性，降解时间较PLA长。随着可降解材料生物活性化研究的开展，PBS材料将有希望成为一种新型生物可降解材料［21］。 2.2 生物陶瓷类

磷酸钙(TCP)生物陶瓷为结构类似无定型骨前体组织的合成材料。其中β－TCP以颗粒状或块状存在，质脆，由类似松质骨骨小梁结构的直径1～1000μm的多孔隙组成，孔隙的多少决定其力学性能和吸收速率。β－TCP的结构有利于成骨细胞的渗透、吞噬、重吸收及营养和生长因子的运输，孔径150～500μm最利于血管的生成和骨的长入。多孔β－TCP植入骨缺损后可引起与自体骨移植相似的生物反应，表面结构使其易与临近的受体骨接合，植入部位不产生纤维组织包裹，随新生骨的长入逐步被吸收利用消除，但β－TCP无诱导骨髓间充质干细胞分化为骨母细胞的作用［22］，临床用于非受力部位骨缺损的的替代。

此外，还有多种生物可降解材料及材料组合有很大潜力应用于临床，如聚ε－己内酯、聚磷腈等。上述材料均被用于血管、心肌、皮肤、骨、软骨等组织工程的支架材料，并且在分子水平和实验动物水平获得一定的成功，但是尚未进入临床运用。 生物可降解材料虽然有很多产品进入临床，但应用后也有一些不良反应发生的报告，如可降解骨钉引起迟发无菌性炎症发生［23］。此外就如药物的使用一样，已经临床应用的生物可降解材料也需要循证医学的证据来支撑。如用于心胸、胃肠、肝胆外科的可降解纤维蛋白胶，含有两种主要成分，即纤维蛋白原和凝血酶，通过双管注射器以液态或气雾剂两种形式使用，模拟血液凝固过程最终阶段，即凝血酶激活纤维蛋白原形成黏性纤维蛋白凝块封闭血管破口止血和黏合组织。J.Figueras等［24］对肝叶切除手术的300个病人进行肝叶切口使用与不使用蛋白胶进行比较，结果显示两组病人在术后出血及输血、胆汁漏等术后并发症方面并无统计学差异。

生物可降解材料有很大的发展前途，它的应用需要更深的研究和大规模的临床评价，任重道远。 参考文献

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