高同型半胱氨酸血症与脑梗死的研究进展

高同型半胱氨酸血症与脑梗死的研究进展

高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）与脑梗死密切相关，目前已有众多研究表明，HHcy可引起内皮细胞受损、激活血小板粘附和聚集、促进血管平滑肌细胞增殖、影响脂质代谢等病理生理变化。临床可以Hcy水平作为脑梗死高危人群的筛选、脑梗死患者治疗、监测、判断预后的重要指标，早期干预并控制HHcy。随着当前研究的不断深入，HHcy与脑梗死的关系将进一步被阐明，为脑梗死的治疗和预防提供更多的方法。

标签：同型半胱氨酸；缺血性卒中；高同型半胱氨酸血症

1同型半胱氨酸的代谢

同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）属于含硫的非必需氨基酸，主要来源于蛋氨酸脱甲基。Hcy的代谢途径主要有二种[1]：①甲基化：以维生素B12作为辅酶，N5-甲基四氢叶酸提供甲基供体，在蛋氨酸合成酶催化下，Hcy甲基化合成蛋氨酸，此途径主要在低蛋白摄入的情况下进行。②转硫化：此过程需要维生素B6作为辅酶，在胱硫醚β合成酶的催化下，另约50%的同型半胱氨酸经转硫途径不可逆生成半胱氨酸和α-酮丁酸。

2 Hcy的存在形式

Hcy主要有两种存在形式：Hcy中99%以氧化型存在，其中70%～80%与血浆蛋白结合，20%～30%自身结合成二聚体，还有与半胱氨酸结合成Hcy-半胱氨酸的混合二硫化物；约1%以还原型游离硫醇的形式存在于血浆中。血浆中结合及游离的Hcy总和称为总Hcy[2]。

3 HHcy的诊断标准

实验室主要采用高压液相色谱技术检测血浆Hcy浓度，血浆参考值为5～15umol/L[3]，传统将血浆总Hcy水平分成轻、中、重度，对应值分别为15～30umol/L、31～100umol/L、>100umol/L。

4影响Hcy代谢的因素

HHcy的最主要原因是遗传因素和B族维生素缺乏。胱硫醚合成酶基因缺陷致胱硫醚合成酶减少；蛋氨酸合成酶还原酶基因突变也会导致Hcy增高；N5.N10-甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因缺陷致MTHFR减少可使血浆Hcy浓度增高。

5 HHcy引起动脉粥样硬化病变的可能机制

Hcy通过氧化应激对内皮细胞造成损伤[4]，血管内皮释放的NO能使Hcy

巯基亚硝基化，抑制了依赖巯基的过氧化物的产生，HHcy时过氧化物产生增多，NO舒血管作用丧失，导致内皮功能障碍。Hcy可直接刺激VSMC增殖，促进VSMC胶原产生和聚集，并抑制血管内皮细胞生长[5]；Hcy可促进VSMC DNA的合成，刺激血管平滑肌细胞过度生长、老化、组织纤维化及变硬，加速动脉粥样硬化进程。HHcy能抑制前列环素合成，影响花生四烯酸代谢，促使血栓形成，引起缺血性卒中。Hcy可与低密度脂蛋白（LDL）的载脂蛋白的游离氨基酸形成肽键同型半胱氨酸，导致细胞摄取并凝集低密度脂蛋白，参与动脉粥样硬化。

6 Hcy与脑血管疾病

荟萃分析表明，由MTHFRC677基因多态性所引起的HHcy可明显增加早发脑卒中的风险，这种现象在亚洲人群中表现尤为明显，分析这种种族差别的原因可能是由于叶酸摄入量不同所致[6]。但有研究表明，尽管不同种族之间膳食中叶酸摄入量以及MTHFRC677基因多态性方面存在差异，但这种差异并不影响B族维生素降低血浆同型半胱氨酸的效果[7]。巫碧佳等[8]研究发现HHcy组脑梗死复发率显著高于正常Hcy组，HHcy血症可能是脑梗死患者复发的一个危险因素，这为复发性脑梗死的二级预防提供了新的思路，对降低脑梗死的复发有很重要的意义。Hou等[9]研究发现Hcy水平对预测病情转归有重要的参考价值。颈动脉粥样硬化狭窄程度越高，Hcy水平越高[10]。HHcy可能抑制慢性脑供血不足状态下及短暂性脑缺血发作后的血管再生及侧支循环建立，故易发生新的脑梗死和TIA[11]。HHcy的干预治疗能否影响，甚至逆转动脉粥样硬化的进程，仍不确定[12]。

7 HHcy的治疗

研究证实0.8mg/d的小剂量叶酸具有降低Hcy的最佳疗效[13]。同时口服VitB12可使血浆Hcy水平进一步下降，而加服VitB6似乎不能使血浆Hcy水平再进一步下降。VitB6反应性的Hcy水平一般轻度升高，治疗原则是在补充VitB6的同时蛋白饮食，VitB6无反应性的则需要蛋氨酸饮食才能达到降低血浆Hcy的水平[14]。也有研究发现补充叶酸并不适合所有人群[15]。

8总结

HHcy是否是脑梗死的危险因素以及二者是否具有因果关系仍需在今后的研究中进一步论证。从目前已掌握的证据来看，不推荐常规给予叶酸及B族维生素预防缺血性卒中，但对未接受叶酸食物强化、年龄小于70岁、伴有高基线胆固醇和Hcy水平的人群值得进行大样本的临床研究。

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