石榴主要成分的抗肿瘤研究进展

第32卷　第3期JournalofNongkenMedicineVol.32　No.3发性收缩实验和测定给药后麻醉大鼠平均动脉压,

[11]

得出阿魏胶提取物具有抗痉挛和降血压的作用。2.4　抗癌活性　少数民族用臭阿魏类的根或油胶树脂治疗某些癌症,如食道癌、胃癌、子宫癌等,具有十分独特的疗效。日本学者从Feruladiversivit2tata中分离得到的diversin对抗早期癌症具有良好

[4]

的效果。2.5　毒副作用　在尼泊尔使用阿魏已有上百年的历史,药用主要用于镇定、排气、止痉挛、利尿、驱虫和增加性欲,食用主要作为调味剂,但是高剂量口服可引起腹泻,腹胀气,头痛和头晕

[12]

版社,1986

[3]　MohamedH.AbdEl-Razeka,ShinjiOhtab,etal.Sesquiter2

penecoumarinsfromtherootsofFerulaassa-foetida[J].Phyto2chemistry,2001,58:12～1295

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[5]　MehrdadIranshahi,SeyyedTahminehHosseini,AhmadRezaShah2

verdi,etal.DiversolidesA∃G,guaianolidesfromtherootsofFeru2ladiversivittata[J].Phytochemistry,2008,69:2753～2757[6]　刘启新,惠　红.阿魏属挥发油成分及分类学意义[J].植物

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[8]　董金香,茱　萌,邱志东,等.阿魏挥发油抗早孕的药理研究

[J].长春中医学院学报,1990,6(1):51～52

[9]　杨宗孟,王耀庭,吴纯清,等.中药阿魏抗生育的动物实验观

。

3　应用前景

阿魏是独有的药材资源,在维吾尔医药中

具有悠久的应用历史。近年来国内外研究发现阿魏中具有植物雌激素活性成分和抗癌物质,从而使其倍受人们关注。纵观阿魏属植物研究状况,国外学者研究的较多,而国内对该属化学成分研究和应用还不够深入。希望通过对国内外学者研究报道的综述,为我国阿魏的研究工作,为地区丰富的阿魏药物资源的充分开发和利用,及西部地区的医药发展起到一定的促进作用。参考文献:

[1]　单人骅,佘孟兰.中国植物志[M].北京:科学出版社,1992,

55(3):85～117

[2]　沈观冕,编著.中草药丛书:阿魏[M].乌鲁木齐:人民出

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[10]　PradeepKumar,D.K.Singh.MolluscicidalactivityofFerulaas2

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[12]　D.Eigner,D.Scholz.Ferulaasa-foetidaandCurcumalonga

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[收稿日期:2010-04-22]

石榴主要成分的抗肿瘤研究进展

姜　婧　高晓黎　马桂芝

1

2

1

(1.医科大学药学院,2.特丰药业股份有限公司,乌鲁木齐,8300)

【摘要】查阅近年来国内外相关文献,并进行归纳、总结和分析,对石榴各部位的抗肿瘤的药理活性和机制的研究进展进行综述,以期为石榴的进一步开发利用提供借鉴。

【关键词】石榴;抗肿瘤

中图分类号:R282171　　　　　　　文献标识码:A

　　石榴(拉丁语学名:PunicagranatumLinn.英文名字:Pomegranate)(安)石榴科(Punicaceae)(安)石榴属植物,为多年生落叶果实,落叶小灌木或乔木,在热带则变为常绿树。全世界共有1属[石榴属(PunicaL.)],2种,产于地中海及亚洲西部地区。石榴的根、叶、花、果实、果皮、种子均可入药。

・259・

第3期　　　　　　　　　　　　　　农　垦　医　学　　　　　　　　　　　　　　第32卷近年来,随着对石榴药理研究的不断深入,发现石榴的抗肿瘤作用的药用价值。本文就对石榴的果皮、汁和籽各部位的抗肿瘤作用做一综述,以期为今后的研究提供参考。

14mg/100g、赖氨酸9.04mg/100g、组氨酸5.73mg/100g、精氨酸6.91mg/100g。

2　石榴各部位抗肿瘤作用研究

2.1　石榴皮　以色列工程技术研究所的研究人员

1　石榴各部位成分研究

1.1　石榴皮　石榴皮含鞣质10.4～21.3%、蜡0.8%、树脂4.5%、甘露醇1.8%、糖2.7%、树胶3.2%、菊粉1.0%、没食子酸4.0%、苹果酸、果胶、草

酸钙、异槲皮甙和石榴皮碱。石榴皮还含有多种氨

基酸,包括天门冬氨酸(ASP)、苏氨酸(THR)、丝氨酸(SER)、谷氨酸(GLU)、脯氨酸(PRO)、甘氨酸(GLY)、丙氨酸(ALA)、缬氨酸(VAL)、异亮氨酸(ILE)、亮氨酸(LEU)、苯丙氨酸(PHE)、赖氨酸(LYS)、组氨酸(HIS)、胱氨酸(CYS)、酪氨酸(TYR),其中谷氨酸含量最高,每100克石榴皮中约0.97g,其次是组氨酸。另外,石榴皮含有多种元素:K、Na、Ca、Mg、P、S、Fe、Mn、Zn、Cu、Sr、Ba、Al,K和Ca含量最高。

1.2　石榴叶　文献报道已从石榴叶中分离得到20报道,石榴皮有显著的抗乳腺癌特性。观察正常的

和肿瘤的乳腺细胞接触石榴皮提取物后发现,石榴皮提取物中的多酚(一种有效的抗氧化剂)破坏了50%的非雌激素依赖性肿瘤细胞和75%的雌激素依赖性肿瘤细胞,而绝大多数健康细胞并不受此影响。这一研究对于乳腺癌治疗和雌激素替代疗法的

[1]

安全性有重要的意义。液态石榴皮萃取物可使人体Burkitt淋巴瘤的Raji和P32HR1癌细胞群

[2]

DNA断片凋亡并抑制癌细胞的生长。碳酸酐酶(CA)能催化CO2向HCO32转化的过程,这一作用可加速CO2透过生物膜。目前,在哺乳动物体内,已知的CA同工异构酶至少有14种,在体内和体外实验中,CA抑制剂能有效的抑制癌细胞生长,尽管这一作用的机制尚在探讨中,但将CA抑制剂作为一种新型的抗癌药物无疑是一个很好的思路。另一方面,CA还具有酯酶的活性,可催化4-硝基苯基乙酸酯的脱脂反应,但石榴皮的萃取物和其中的鞣花单宁却能抑制CA的这一催化作用,从这个方面看,石榴皮萃取物作为CA抑制剂也将起到抗癌的作用。有报道说,芳香酶可诱导生殖系统癌症的发生,石榴皮萃取物可以有效抑制芳香酶活性。石榴皮萃取物还可有效地抑制人类子宫肌层成纤维细胞的增[3]

殖。2.2　石榴籽　石榴中多酚类物质抑制结肠癌炎症

[4]

细胞信号。石榴籽油富含共轭亚麻酸———石榴酸(c9,t11,c132linolenicacid)等,可以抑制AOM诱导的结肠癌的发生,其抑制作用与结肠和肝脏中这

γ蛋白类共轭亚麻酸的增加,和/或结肠黏膜PPAR

[5]

质表达的增加有关。一组实验以CD21雌性小鼠为研究对象,用DMBA诱发其皮肤癌的产生,之后给与佛波酯加速癌变进程,这些癌变模型的动物经过5%石榴籽油外敷治疗后,明显降低了肿瘤的发生率和肿瘤细胞的多形性变(P<0.05)。石榴籽

[7]

油还能减缓DU2145癌细胞群的生长速度。2.3　石榴汁　石榴汁提取物在体内抗前列腺癌细胞增殖,并促进其凋亡。Albrecht等人研究了石榴汁不同成分对前列腺细胞系LNCaP、PC23和DU145的作用,发现石榴发酵汁和多酚提取物均可

[10]

以抑制这些前列腺癌细胞系的增殖。另外,发酵

[8、9]

[6]

余种化合物,包括熊果酸、白果酸、白桦脂酸、甘露醇、黄酮苷类化合物、资单宁酸和鞣花单宁等。我国研究者首次分离得到鞣花酸(sy21)、短叶苏木酚(sy2β22)、没食子酸(sy23)和木犀草4′2o2葡萄糖苷(sy25),鞣质类化合物主要有多元酶。1.3　石榴籽　石榴籽多含甾类、磷脂、三酰甘油等

成分。石榴籽提取物标准含有50%～70%的多酚。石榴所含脂肪酸主要集中在籽中,主要为石榴酸,占86.8%,其次为亚油酸5.14%、油酸3.81%、棕榈酸

α22.91%、硬脂酸1.52%、亚麻酸0.61%、酮酸

β20.15%、酮酸0.06%。石榴籽脂肪酸中,饱和脂肪酸占4.43%,其余95.67%为不饱和脂肪酸。石

榴籽油是唯一植物源的多不饱和共轭脂肪酸,其主要成分为石榴酸,含量可达70～80%。因石榴酸的结构与共轭亚油酸(CLA)最为接近而将其称“超级共轭亚油酸”,其功能性超过一般意义上的共轭亚油酸。1.4　石榴汁　石榴汁中含有17种游离氨基酸和17种水解氨基酸,天门冬氨酸21.16mg/100g、苏氨酸5.76mg/100g、丝氨酸13.50mg/100g、谷氨酸7.57mg/100g、甘氨酸11.mg/100g、丙氨酸9.53mg/100g、胱氨酸痕量、缬氨酸8.20mg/100g、蛋氨酸3.96mg/100g、异亮氨酸5.65mg/100g、亮氨酸8.79mg/100g、酪氨酸2.35mg/100g、苯丙氨酸5.

・260・

　2010年6月　　农　垦　医　学　Jun.2010

第32卷　第3期JournalofNongkenMedicineVol.32　No.3的石榴汁还能诱发转移性前列腺癌PC23癌细胞群的凋亡。

将石榴汁提取物作用于正常人上皮角化细胞,可以抑制由UVB介导的MAPK和NF2KB通道,并且可以改善由UVB通过调节细胞通道诱导的损[11]

伤。通过与绿茶中的(-)-表　儿茶酚232没食子酸进行人肺癌细胞A9体外抗氧化能力的比较,结果表明石榴果汁提取物具有更强的生理活性。有趣的是石榴果汁提取物对于A9有正向剂量依赖性,但是该提取物对正常人支气管细胞却仅有微弱的作用。实验还检测了石榴果汁提取物对细胞循环调节分子操纵子在G1相的作用。用石榴果汁提取物进行预处理过的A9中WAF1/p21和KIP1/p27产生了显著的剂量依赖性的下降。由WAF1/p21的循环子D1、D2、E及CDKs2、CDKs4、CDKs6也出现了剂量依赖性的抑制。有关研究在肺

可使这一类癌细胞表面的抗血管生成转移抑制因子

的活性增强,同时,发酵的石榴汁和冷冻压缩保存的石榴籽油对脐静脉内皮细胞增殖和小管形成也有一定的抑制作用。石榴皮萃取物和石榴籽油对上述癌细胞的新生血管形成只有轻微的抑制作用,但可有效的抑制人类子宫肌层成纤维细胞的增殖,且对于不同的肿瘤细胞类型,石榴在抑制其新生血管形成方面的作用是有选择性的。3.2　诱发细胞凋亡　细胞凋亡是在某些生理或病理条件下,细胞接受到某种信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。借此机体让不需要的细胞消亡,维持组织器官细胞数目恒定以维持生长的平衡。同时,对控制细胞增殖、防止肿瘤的发生与生长有重要意义。Δ生育酚是人所共知的一种能引起细胞凋

μg/ml的石榴籽油诱发转移性乳腺亡的化学物,50

癌MDA2MB2435癌细胞群发生凋亡的作用较Δ生育酚还高%。不论是在肿瘤细胞的凋亡过程中,还是在肿瘤细胞的生长过程中,科研工作者都发现[12]

有capsase酶的参与作用,这提示细胞的凋亡级联反应和炎症过程密切相关,在转移性前列腺癌PC23癌细胞群的凋亡过程中,全石榴果实的丙酮萃

癌细胞中建立了包含cki2cyclin2cdk网络的体系,结

果表明用石榴果汁提取物可以抑制癌细胞的生长并产生细胞周期的阻滞作用,该作用具备剂量依赖性。这些研究结果都非常重要,因为细胞周期的调节与凋亡是癌细胞干预治疗的重要靶标。PCNA和Ki67是由活性增生细胞表达的细胞增生标记物,这些活性增生细胞在非增生阶段会快速降解。石榴果汁提取物治疗的A9细胞出现PCNA和Ki67蛋白水平下降,提示肺癌细胞生存和生长能力的下降是癌细胞增生下降的结果。另外,发酵的石榴汁萃取物可以有效的抑制芳香酶活性。体内实验中,发酵的石榴汁可以有效的抑制鸡绒毛膜尿囊膜的新生血管形成。对脐静脉内皮细胞增殖和小管形成也有一定的抑制作用。

取物影响capsase酶活性的变化是通过向下调节抗

[13]

细胞凋亡因子Bax和Bak实现的,而在结肠癌细胞凋亡过程中,全石榴果实的丙酮萃取物主要是通过减少细胞周期蛋白D1、D2、E和细胞周期蛋白依赖性激酶2、4、6的表达而发挥抗癌作用的。3.3　抑制肿瘤细胞攻击　约90%的肿瘤病人是由于原发肿瘤病灶转移造成死亡的,而在转移性肿瘤的发生发展过程中,肿瘤细胞对局部组织的攻击与转移灶的形成密切相关。最近研究显示,石榴可抑制肿瘤细胞对组织的攻击。以冷冻压缩保存的石榴籽油为例,体外实验中,它可使乳腺癌细胞MCF27

μg/ml,而石透过人造MatrigelTM膜的剂量仅为10

榴籽油、石榴皮萃取物和发酵的石榴汁使转移性前列腺癌细胞PC23透过人造MatrigelTM膜的剂量为μg/ml。如果将石榴籽油,石榴皮萃取物和发酵的3

μg/ml的比石榴汁3者中任意2种按1.5+1.5=3

例混合,将使这种抑制作用的效率由60%提高到

μg/ml的比例混合,抑90%,如果3者按1+1+1=3

[15]

制效率将提高到99%。

3.4　抑制肿瘤细胞的增值、分化　用氯化硝基四氮唑蓝对人类急性早幼粒白血病细胞HL260(白血病

[14]

3　抗肿瘤机制的探讨

3.1　抑制肿瘤细胞新生血管形成　在肿瘤的发生

代谢过程中,多伴有新生血管组织的形成,为肿瘤组

织的生长提供丰富的血液和养分供应。因此,通过阻断肿瘤组织新生血管的形成来治疗一些实体瘤是一个有效的手段。最近的研究显示,石榴可以抑制肿瘤组织新生血管的形成。体内实验中,发酵的石榴汁可以有效的抑制鸡绒毛膜尿囊膜的新生血管形成,但如果应用石榴皮萃取物则无效。应用发酵的石榴汁和冷冻压缩保存的石榴籽油后,可有效的抑制雌激素敏感型乳腺癌细胞MCF27新生血管内皮生长因子的活性,而对雌激素非敏感型乳腺癌细胞MDA2MB2231的新生血管形成抑制作用不明显,但

细胞中的一种系列)的分化进行检测,用石榴皮萃

取物发酵的石榴汁治疗后,非特异性酯酶、特异性酯

・261・

第3期　　　　　　　　　　　　　　农　垦　医　学　　　　　　　　　　　　　　第32卷酶和噬菌细胞的活性都明显增强,如果运用新鲜的,未发酵的石榴汁的乙酸乙酯萃取物,对肿瘤细胞的

[16]

分化影响甚微。

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4　结束语

石榴资源丰富,在我国各地广有栽培。石榴明

确的药理作用很多,它的抗肿瘤作用更是受到越来越多人们的关注。它通过多种机制达到抗肿瘤的效应,且资源丰富,作为可食性水果安全无明显毒副作用,展现出独特的优势,为今后进一步研究石榴的药理活性成分,开发新型抗肿瘤药物打下良好的基础。参考文献:

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・262・