一种治疗小儿咳嗽的糖浆剂及其制备方法[发明专利]

[12]发明专利申请公布说明书

[21]申请号200710200462.8

[51]Int.CI.

A61K 36/752 (2006.01)A61K 9/00 (2006.01)A61K 47/26 (2006.01)A61P 11/14 (2006.01)

[43]公开日2007年9月19日[22]申请日2007.04.16[21]申请号200710200462.8

[71]申请人贵州益佰制药股份有限公司

地址550008贵州省贵阳市白云大道220－1号[72]发明人叶湘武 汤琼 李芙蓉

[11]公开号CN 101036719A

[74]专利代理机构贵阳中新专利商标事务所

代理人郭防

A61K 33/00 (2006.01)

权利要求书 1 页 说明书 9 页

[]发明名称

一种治疗小儿咳嗽的糖浆剂及其制备方法

[57]摘要

本发明公开了一种治疗小儿咳嗽的糖浆剂及其制备方法，它是由甘草流浸膏50－400ml、桔梗流浸膏10－60ml、氯化铵2－20g、橙皮酊10－40ml和蔗糖200－500g、苯甲酸钠3－7g制成的。与现有技术相比，本发明提供的糖浆剂不仅具有更好的祛痰、镇咳功效，对小儿感冒引起的咳嗽有确切的疗效，而且降低了制剂中蔗糖的含量，解决了小儿止咳糖浆口感过甜，部分病人服用时难以忍受的情况，更加方便儿童服用，同时可避免因蔗糖量过高而导致的儿童肾上腺素水平增加，从而导致焦虑，注意力不集中，使儿童过度敏感等情况的发生。

200710200462.8

权 利 要 求 书

第1/1页

1.一种治疗小儿咳嗽的糖浆剂，其特征在于：它是由甘草流浸膏

50-400ml、桔梗流浸膏10-60ml、氯化铵2-20g、橙皮酊10-40ml和蔗糖200-500g、苯甲酸钠3-7g制成的。

2.按照权利要求1所述治疗小儿咳嗽的糖浆剂，其特征在于：它是由甘草流浸膏150ml、桔梗流浸膏30ml、氯化铵10g、橙皮酊20ml和蔗糖460g、苯甲酸钠5g制成的。

3.如权利要求1或2所述治疗小儿咳嗽的糖浆剂的制备方法，其特征在于：取蔗糖，加水适量，煮沸溶解后，滤过，放冷，滤液加甘草流浸膏、桔梗流浸膏、橙皮酊、氯化铵与用水溶解过的苯甲酸钠，搅匀，滤过，药液加水制成1000ml，即得。

2

200710200462.8

说 明 书

一种治疗小儿咳嗽的糖浆剂及其制备方法

第1/9页

技术领域：本发明涉及一种治疗小儿咳嗽的糖浆剂及其制备方法，属于药品技术领域。 背景技术：咳嗽是肺系疾病的主要症状之一，无论外感或内伤，凡引起肺气失于宣肃者，皆可发生咳嗽。小儿止咳制剂由甘草流浸膏、桔梗流浸膏、氯化铵、橙皮酊共四味药组成；具有祛痰、镇咳的功效，对于小儿感冒引起的咳嗽有确切的疗效。其中“小儿止咳糖浆”在中药部颁标准第5册和国家地标升国标中成药部分内科肝胆分册均有收载，但是经过研究发现，按照原有质量标准中的方法制备的药物没有达到最佳的治疗效果，甚至会引发其他疾病。糖浆剂为小儿宜接受剂型，现有标准中含蔗糖量高达65％，医学报道吃过多的糖可使血糖高易患糖尿病、高血脂症，还可以导致肥胖，儿童吃过多的糖易引起消化功能下降，食欲不振，营养缺乏影响发育。糖能使儿童的肾上腺素水平增高导致焦虑，注意力不集中，使儿童过度敏感。世界卫生组织进行调查，23个国家认为食入过多的糖是引起死亡的原因之一。人的死亡曲线和糖的消耗量成正比上升，现代医学认为蔗糖的摄入量应适当地控制否则不利于健康。因此，降低糖浆剂的含糖量是药物研究者必须考虑的问题。但是如果药物中含糖量过少，不仅会影响药物的口感，还会影响药物的稳定性，所以如何有效控制小儿止咳糖浆的含糖量，确保药物的质量是本发明人长期以来考虑的问题。 发明内容：

本发明的目的在于：提供一种治疗小儿咳嗽的糖浆剂及其制备方法，本发明针对现有小儿止咳糖浆含糖量过高的问题，对蔗糖的用量进行了试验考察，同时对蔗糖含量变化后对主药药效、制剂稳定性等方面的影响进行了详细的研究。

本发明是这样构成的：一种治疗小儿咳嗽的糖浆剂，由甘草流浸膏50-400ml、桔梗流浸膏10-60ml、氯化铵2-20g、橙皮酊10-40ml和蔗糖200-500g、苯甲酸钠3-7g制成。 准确的说，它是由甘草流浸膏150ml、桔梗流浸膏30ml、氯化铵10g、橙皮酊20ml和蔗糖460g、苯甲酸钠5g制成的。

本发明所述治疗小儿咳嗽的糖浆剂的制备方法为：取蔗糖，加水适量，煮沸溶解后，滤过，放冷，滤液加甘草流浸膏、桔梗流浸膏、橙皮酊、氯化铵与用水溶解过的苯甲酸钠，搅匀，滤过，药液加水制成1000ml，即得。

为了有效控制小儿止咳糖浆的含糖量，申请人进行了一系列的试验研究，具体如下： 实验例1：蔗糖用量选择研究

3

200710200462.8说 明 书 第2/9页

分别取蔗糖及药物，按本发明所述制备方法制备5份样品，含糖浓度分别为20％、30％、40％、50％、60％。考察不同浓度含糖量的制剂中样品的性状、口感、鉴别、相对密度、氯化铵含量等情况。结果见下表。

项目性状

20％红棕色半透明的粘稠液体

口感鉴别相对密度含量(％)

略甜呈正反应1.0299.7

30％红棕色半透明的粘稠液体略甜呈正反应1.07101.2

40％红棕色半透明的粘稠液体甜呈正反应1.13100.7

50％

红棕色半透明的粘稠液体甜呈正反应1.18.9

60％红棕色半透明的粘稠液体过甜呈正反应1.2499.3

根据以上实验结果可知，除相对密度随含糖量的变化而变化外，其余均不受含糖量的影响。众所周知，含糖量过高不管是对于儿童还是对于成人是有弊无利，世界卫生组织已明确提倡人们“低糖饮食”，故选择蔗糖用量范围为20％-50％；考虑儿童喜爱甜食、对含糖量稍低的药物不易接受，同时《中国药典》2005年版第一部附录中指出“含蔗糖量应不低于45％(g/ml)”等因素，选择最佳蔗糖用量为46％。 实验例2：不同含糖量对微生物生长的影响

蔗糖在糖浆剂中作为矫味剂，且高浓度的糖能抑制微生物的生长，但增加了生产成本，且多食伤脾胃，对儿童以及糖尿病患者弊大于利，现就不同含糖量对样品的微生物生长情况进行考察。

实验组：分别取蔗糖及药物，按本发明所述制备方法制备5份样品(不加入苯甲酸钠)，含糖浓度分别为20％、30％、40％、50％、60％，不同浓度的糖浆剂再分为两份，装瓶，编号为A、B、C、D、E和A′、B′、C′、D′、E′。分别用作微生物培养和留样观察。 对照组：分别取蔗糖及药物，按本发明所述制备方法制备5份样品，含糖浓度分别为20％、30％、40％、50％、60％，不同浓度的糖浆剂再分为两份，装瓶，编号为H、I、J、K、L和H′、I′、J′、K′、L′。分别用作微生物培养和留样观察。结果如下： 微生物限度检查

组别

编号

含糖浓度

微生物生长情况细菌数

实验组

AB

20％30％

2.1×101.8×10

3

霉菌数不可计5×10

3

酵母菌数不可计2×10

3

大肠埃希菌未检出未检出

3

4

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3

3

3

说 明 书 第3/9页

CDE

对照组

HIJKL

40％50％60％20％30％40％50％60％

2.2×105×106×108×103200

3

2.3×102.4×103.7×1050000

2.0×102.6×104.1×1001000

未检出未检出未检出未检出未检出未检出未检出未检出

33

222

微生物限度检查结果表明，实验组在未加防腐剂的条件下，其细菌、霉菌、酵母菌都有不同程度的增长，但不同浓度问各种菌数增长的差别不大，可见糖浆剂中含糖量的多少对微生物的生长和繁殖有一定的影响，但是影响不大；对照组在加入稳定剂后，其微生物限度符合规定，可见含糖量在60％以内微生物的生长与糖浆剂含糖量关系不大。 留样观察(常温存放6个月)

组别实验组

编号A′

液面霉点++

开盖发泡++

发酵起鼓++

B′++++

C′+++

D′++-

E′--+

对照组H′---

I′---

J′K′

--

--

--

L′---

留样观察实验结果表明，实验组在常温环境下放置6个月后，均有不同程度的发霉、发酵、发泡和起鼓等现象，而对照组均无上述现象，可见糖浆剂的霉变、发酵与糖浆剂含糖浓度关系不大，而是与糖浆剂在生产过程中的卫生条件、防腐措施、消毒和贮藏条件等有关。 实验例3：稳定性研究：

按照本发明所述的制备方法，制备含糖量为46％的小儿止咳糖浆共3批，每批两份样品，分别作加速试验和长期试验来考察药品的稳定性。

5

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一、稳定性试验研究方法：

采用加速稳定性和长期稳定性进行稳定性试验。

1.样品：按本发明制备方法制备的小儿止咳糖浆样品，塑料瓶装。规格：90ml/瓶，样品批号：Sy-601、Sy-602、Sy-603。 2.仪器：

生化培养箱          LRH-150B      广东省医疗器械厂

水平层流净化工作台  CJ型          苏州洁净技术研究所智能崩解仪 3.试药：

稀盐酸、氨水、氢氧化钠、硼酸、甲基红、溴甲酚绿、硫酸均为分析纯。 4.试验方法：

(1)加速稳定性试验：取上述三批样品按上市包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置，分别在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次进行考察 (2)长期稳定性试验：取上述三批样品按上市包装，在室温下贮藏，按“中药新药稳定性试验要求”对三批样品进行考察。

二、稳定性考察项目：性状、鉴别、相对密度、含量测定、微生物限度检查。 三、结果：见下表a，b，c，d，e，f。 小儿止咳糖浆加速稳定性试验结果表 表a：批号Sy-601

放置时间

0个月

红棕色半透明的

性状

粘稠液体；味甜

(1)

鉴别

(2)

相对密度装量微生物限度

细菌数霉菌和酵母菌数大肠埃希菌

呈正反应1.12符合规定小于10个小于10个

呈正反应1.14符合规定小于10个小于10个

呈正反应1.13符合规定小于10个小于10个

呈正反应1.12符合规定小于10个小于10个

呈正反应1.11符合规定小于10个小于10个

呈正反应

粘稠液体；味甜呈正反应

粘稠液体；味甜呈正反应

粘稠液体；味甜呈正反应

粘稠液体；味甜呈正反应

1个月

红棕色半透明的

2个月

红棕色半透明的

3个月

红棕色半透明的

6个月

红棕色半透明的

未检出未检出未检出未检出未检出

含量测定(氯化铵)

100.5100.9100.8100.3101.1

6

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表b：批号Sy-602

放置时间

0个月

红棕色半透明的

性状

粘稠液体；味甜

鉴别

(1)(2)

相对密度装量微生物限度

霉菌和酵母菌数大肠埃希菌

含量测定(氯化铵)

99.6

99.1

99.5

98.9

99.7

小于10个

小于10个

小于10个

小于10个

小于10个

细菌数

呈正反应呈正反应1.11符合规定小于10个

粘稠液体；味甜呈正反应呈正反应1.12符合规定小于10个

粘稠液体；味甜呈正反应呈正反应1.13符合规定小于10个

粘稠液体；味甜呈正反应呈正反应1.14符合规定小于10个

粘稠液体；味甜呈正反应呈正反应1.12符合规定小于10个

1个月

红棕色半透明的

2个月

红棕色半透明的

3个月

红棕色半透明的

6个月

红棕色半透明的

未检出未检出未检出未检出未检出

表c：批号Sy-603

放置时间

0个月

红棕色半透明的

性状

粘稠液体；味甜

鉴别

(1)(2)

相对密度装量微生物限度

细菌数霉菌和酵母菌数大肠埃希菌

呈正反应呈正反应1.11符合规定小于10个小于10个

粘稠液体；味甜呈正反应呈正反应1.13符合规定小于10个小于10个

粘稠液体；味甜呈正反应呈正反应1.11符合规定小于10个小于10个

粘稠液体；味甜呈正反应呈正反应1.15符合规定小于10个小于10个

粘稠液体；味甜呈正反应呈正反应1.13符合规定小于10个小于10个

1个月

红棕色半透明的

2个月

红棕色半透明的

3个月

红棕色半透明的

6个月

红棕色半透明的

未检出未检出未检出未检出未检出

含量测定(氯化铵)

102.4

101.7

102.1

102.3

101.9

小儿止咳糖浆长期稳定性试验结果表 表d：批号Sy-601

放置时间

0个月

红棕色半透明的

性状

粘稠液体；味甜

鉴别

(1)(2)

相对密度装量微生物限度

细菌数霉菌和酵母菌数大肠埃希菌

呈正反应呈正反应1.12符含规定小于10个小于10个

粘稠液体；味甜呈正反应呈正反应1.12符含规定小于10个小于10个

粘稠液体；味甜呈正反应呈正反应1.12符含规定小于10个小于10个

粘稠液体；味甜呈正反应呈正反应1.13符含规定小于10个小于10个

粘稠液体；味甜呈正反应呈正反应1.11符含规定小于10个小于10个

1个月

红棕色半透明的

2个月

红棕色半透明的

3个月

红棕色半透明的

6个月

红棕色半透明的

未检出未检出未检出未检出未检出

含量测定(氯化铵)

100.5100.2100.1100.999.7

7

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表e：批号Sy-602

放置时间

0个月

红棕色半透明的

性状

粘稠液体；味甜

鉴别

(2)

相对密度装量微生物限度

细菌数霉菌和酵母菌数大肠埃希菌

含量测定(氯化铵)

99.6

99.7

101.0

99.3

99.5

呈正反应1.11符合规定小于10个小于10个

呈正反应1.15符合规定小于10个小于10个

呈正反应1.12符合规定小于10个小于10个

呈正反应1.13符合规定小于10个小于10个

呈正反应1.11符合规定小于10个小于10个

(1)

呈正反应

粘稠液体；味甜呈正反应

粘稠液体；味甜呈正反应

粘稠液体；味甜呈正反应

粘稠液体；味甜呈正反应

1个月

红棕色半透明的

2个月

红棕色半透明的

3个月

红棕色半透明的

6个月

红棕色半透明的

未检出未检出未检出未检出未检出

表f：批号Sy-603

放置时间

0个月

红棕色半透明的

性状

粘稠液体；味甜

鉴别

(2)

相对密度装量微生物限度

细菌数霉菌和酵母菌数大肠埃希菌

呈正反应1.11符合规定小于10个小于10个

呈正反应1.12符合规定小于10个小于10个

呈正反应1.16符合规定小于10个小于10个

呈正反应1.14符合规定小于10个小于10个

呈正反应1.12符合规定小于10个小于10个

(1)

呈正反应

粘稠液体；味甜呈正反应

粘稠液体；味甜呈正反应

粘稠液体；味甜呈正反应

粘稠液体；味甜呈正反应

1个月

红棕色半透明的

2个月

红棕色半透明的

3个月

红棕色半透明的

6个月

红棕色半透明的

未检出未检出未检出未检出未检出

含量测定(氯化铵)

102.4102.1102.9101.7101.8

四、结论：

从表中可看出，本发明制备的小儿止咳糖浆按上市包装的样品在加速试验条件下和室温条件下放置了半年，从0月、1月、2月、3月、6月加速和长期考察结果来看，各考察项目均不见异常，氯化铵含量也未发生变化，均符合质量标准要求。说明本发明小儿止咳糖浆稳定性良好，降低处方中的蔗糖量并不影响稳定性。 实验例4：相对密度研究：

由于本发明所述糖浆剂含糖量降低，通过考察不同蔗糖含量的样品时发现其相对密度有所变化，故按照本发明所述制备方法来制备含糖量为46％的糖浆剂共10批，考察相对密度的变化情况，结果见下表：

编号Sy-601Sy-602

性状符合规定符合规定

鉴别呈正反应呈正反应

相对密度1.121.11

装量符合规定符合规定

微生物限度符合规定符合规定

氯化铵含量(％)100.599.6

8

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Sy-603Sy-604Sy-605Sy-606Sy-607Sy-608Sy-609Sy-610

符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定

呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应

1.111.121.151.181.161.141.131.17

符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定

符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定

102.498.3101.596.798.695.4.399.7

从表中结果可以看出处方中的蔗糖用量降低，相对密度有所降低，但在一定浓度范围内稳定。

实验例5：本发明制剂止咳、化痰、平喘及免疫作用研究： 一、材料：

1、药品：小儿止咳糖浆：按照本发明人已经申请的专利“克咳制剂及其制备工艺”的方法制备。

本发明制剂：按照本发明所述方法制备。

2、动物：小鼠，由贵阳医学院提供，体重26-30g，计60只。 二、实验方法及结果

1、镇咳实验：取小鼠30只，雌雄各半，随机分为3组，分别为对照组，小儿止咳糖浆、本发明制剂组。各给药组按剂量灌胃给药20ml/kg，对照组给予等体积生理盐水，1小时后每鼠以浓氨水0.1ml喷雾引咳，以咳嗽期为指标，观察药物对小鼠咳嗽潜伏期的反应。结果详见下表。

止咳率％＝(给药组咳嗽反应时间/对照组咳嗽反应时间)×100％

组别对照组小儿止咳糖浆组本发明制剂组

剂量C/ml·kg-2020

-1

咳嗽潜伏期t/s19.23±3.6835.41±13.5537.86±14.63

止咳率％-184.1196.9

本发明制剂组与对照组及小儿止咳糖浆组相比，P＜0.01；可见，与小儿止咳糖浆组相比，本发明制剂组小鼠咳嗽潜伏期较长、止咳率也相应上升。

2、祛痰实验：小鼠气管酚红排泌量实验，取小鼠30只，雌雄各半，随机分为3组，分别为对照组、小儿止咳糖浆、本发明制剂组。各组实验前禁食不禁水12h，灌胃给药，给药容积

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为0.2ml/10g，空白对照组给予等体积蒸馏水，30分钟后，腹腔注射酚红0.1ml(5mg)/10g体重，半小时后脱颈椎处死小鼠，仰位固定，剪开颈中部皮肤，分离出气管，剪下自甲状软骨下至气管分支处的一段气管，放进盛有2ml生理盐水的试管中，再加入0.1mlNaOH，用721型分光光度计在5nm处测定吸收度，根据标准曲线计算出小鼠呼吸道酚红排泌量，以对照组酚红排泌量为100％，比较各组小鼠气管酚红排出量。结果见下表。

组别对照组小儿止咳糖浆组本发明制剂组

剂量(ml·kg)-2020

-1

酚红排泌量(μg/ml)1.78±0.624.33±1.324.80±1.46

P值-＜0.05＜0.01

本发明制剂组与对照组相比，P＜0.01；与小儿止咳糖浆组相比，P＜0.05；可见，本发明制剂组与小儿止咳糖浆组相比，小鼠的痰液分泌量显著增加。

以上实验表明，本发明制剂与小儿止咳糖浆比较，更能延长浓氨水诱导小鼠咳嗽的潜伏期，增加小鼠排痰量。

与现有技术相比，本发明提供的糖浆剂不仅具有更好的祛痰、镇咳功效，对小儿感冒引起的咳嗽有确切的疗效，而且降低了制剂中蔗糖的含量，解决了小儿止咳糖浆口感过甜，部分病人服用时难以忍受的情况，更加方便儿童服用，同时可避免因蔗糖量过高而导致的儿童肾上腺素水平增加，从而导致焦虑，注意力不集中，使儿童过度敏感等情况的发生。 具体实施方式：

本发明的实施例1：甘草流浸膏150ml、桔梗流浸膏30ml、氯化铵10g、橙皮酊20ml、蔗糖460g、苯甲酸钠5g

制备工艺为：取蔗糖，加水适量，煮沸溶解后，滤过，放冷，滤液加甘草流浸膏、桔梗流浸膏、橙皮酊、氯化铵与苯甲酸钠(用适量水溶解)，搅匀，滤过，药液加水制成1000ml，即得本发明糖浆剂。该制剂口服，2-5岁一次5ml，2岁以下酌情递减，5岁以上一次5-10ml，一日3-4次。

本发明的实施例2：甘草流浸膏50ml、桔梗流浸膏10ml、氯化铵2g、橙皮酊10ml、蔗糖200g、苯甲酸钠3g 制备工艺同实施例1。

本发明的实施例3：甘草流浸膏400ml、桔梗流浸膏60ml、氯化铵20g、橙皮酊40ml、蔗糖500g、苯甲酸钠7g 制备工艺同实施例1。

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本发明的实施例4：甘草流浸膏50ml、桔梗流浸膏60ml、氯化铵2g、橙皮酊40ml、蔗糖300g、苯甲酸钠4g 制备工艺同实施例1。

本发明的实施例5：甘草流浸膏200ml、桔梗流浸膏40ml、氯化铵8g、橙皮酊30ml、蔗糖420g、苯甲酸钠6g 制备工艺同实施例1。

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