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表位疫苗研究进展

来源：抵帆知识网

中国生物工程杂志　ChinaBiotechnology,2007,27(11):86～91

综　　述

表位疫苗研究进展

方　钟　罗文新　夏宁邵

(厦门大学生命科学学院国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心　厦门　361005)

摘要　表位疫苗是用抗原表位制备的疫苗,是近年来新兴的一种疫苗研制技术,也是今后最具开发前景的疫苗技术之一,在肿瘤、病毒等疾病的防治中有着自身独特的优势。详细阐述了T表位和B表位的筛选和鉴定方法、表位疫苗的载体研究及表位疫苗在肿瘤、病毒和微生物感染中的应用等,对表位疫苗的最新研究进展进行了综述。关键词　表位　T表位　B表位　表位疫苗中图分类号　Q819

　　一种有效的疫苗必须在消除其病原体致病性的同时,能够保持其病原体的免疫源性。在疫苗研制的早期人们直接灭活或者降低病原体的活性、毒性来产生疫苗,然而这样的疫苗并不能完全保证其安全性,且有些病毒无法体外培养,或者培养产量有限,无法制备灭活和减毒疫苗。研究者们通过基因工程手段将病毒表面具有免疫源性的蛋白分子大量表达,研制出了基因工程亚单位疫苗,这样的疫苗安全而且有效。但是,不少病毒衣壳蛋白变异快,或者抗原蛋白体外表达困难,不能有效的制备亚单位疫苗。近期世界范围内禽流感快速爆发,也对传统疫苗技术提出了挑战。所以,在面对HIV、HCV、肺炎以及肿瘤等传统疫苗技术无法触及的疾病时,迫切需要一种更高效的疫苗技术。表位疫苗因其独特的优势有望成为解决这些问题的有效手段。

机体的免疫反应,但是免疫应答反应并不是针对整个外源物质,而仅仅只是外源物质的一小段区域,如蛋白的十几个氨基酸序列或者糖分子的某个侧链,这就是表位(epitope),又称抗原决定簇(antigenic

determinant)。表位通常可以根据引起体液免疫或细胞

免疫的不同,而分为B表位和T表位。表位是抗原引起免疫应答的关键部分,表位疫苗正是基于这一理论基础提出来的。

　　表位疫苗(epitopevaccine)是用抗原表位制备的疫苗。根据表位的不同,表位疫苗分为B表位疫苗、T表位疫苗和兼具两种表位的多表位疫苗。根据形式的不同,表位疫苗可分为合成肽疫苗(syntheticpeptide

vaccine)、重组表位疫苗(recombinantepitopebasedvaccine)及表位核酸疫苗(epitopeDNAvaccine,minigenes/epigenes)。

1　表位疫苗

　　当某个外源物质进入体内的时候,通常会被机体的免疫系统识别,并产生相应的免疫反应。传统疫苗正是将病源生物或者其某个蛋白作为外源物质来激活

收稿日期:2007208220　　修回日期:2007210210

3国家禽流感防治专项(2004BA519A73),福津省科技重点项目(2005Y020),福建省科技重大专项(2004YZ01-1),国家自然科学基金资助项目(30640017)

33通讯作者,电子信箱:wxluo@xmu.edu.cn

2　表位的筛选和鉴定

　　表位疫苗研制过程中,最首要最重要的任务是表位的筛选和鉴定。表位是一个免疫学概念,因此表位的鉴定可以利用与其相关的免疫反应来实现,T表位利用细胞免疫应答鉴定,B表位利用表位与抗体的特异反应鉴定。

2.1　T表位的筛选和鉴定

　　T表位可以直接从展示了T表位的MHC/HLA分子上分离,但该方法费时费力,成本高。利用T细胞应

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方　钟等:表位疫苗研究进展

答是目前确定T表位最常用的方法。当记忆T细胞在受到抗原T表位刺激后,就会产生一系列的免疫效应。通过检测这些反应,如细胞增殖

[1]

位,由抗原上不连续的氨基酸残基通过空间折叠形成

[11]

。近年来RPLs技术已经被成功的用于筛选各种

[12]

、胞毒效应

[2]

或细胞病原体、过敏源、肿瘤等蛋白抗原表位的模拟表位

(mimotope)

,即在空间构像上模拟抗原表位的三维

[13]

[3]

因子(如干扰素)的分泌,就可以筛选T表位。

　　此外,肽库技术可以提供大量不同的抗原区段,成为筛选T表位的一个有力工具。肽库有化学合成肽库及噬菌体肽库两类

[4,5]

结构。其中不少工作都很出色,如Yang等利用支原

体兔多抗血清,筛选了随机七肽库和带半胱氨酸的环七肽库。筛选到的随机肽在P97等支原体表面抗原中能找到类似或者相同的序列,表明在支原体抗原上,这些肽段区域扮演了表位的角色。

　　反之,对模拟表位的氨基酸残基序列分析,则可以帮助了解抗原物质的表位分布及空间结构特性[14]

。根据肽序列来源不同又可以

分为天然肽库(naturalpeptidelibraries,NPLs)和随机肽库(randompeptidelibraries,RPLs)。RPLs是随机合成肽,序列由随机的氨基酸构成。它不但能模拟多肽表位,也能通过类似的三维结构来模拟糖分子表位。

Pashov等

[6]

。

发现以RYRY或YPYRY氨基酸残基为核

心的肽能够很好的模拟HIVgp120上的糖分子,模拟肽免疫生成的抗体在细胞免疫共沉淀试验中,显示了与gp120的结合活性;且HIV感染者体内针对gp120多糖3　表位疫苗的载体　　由于缺乏天然蛋白的三维结构,表位疫苗的分子小,免疫原性差,半衰期短,使机体无法产生免疫反应,还可能引起免疫耐受。因此提高与抗体的亲和力、增加免疫原性与稳定性是近年来表位疫苗的研究热点。目前用于解决这一问题的途径主要有:氨基酸修饰、多表位串连展示到某个载体上。而应用表位展示载体这一方法,在国内外已经取得了不少令人欣喜的研究成果。

　　应用噬菌体RPLs得到的表位,可以直接展示在噬菌体上作为候选疫苗,简单、成本低而有效。pⅧ展示表位拷贝数多,能在体内产生更加强烈的针对表位的免疫反应。但噬菌体自身不具备很好的Th表位,这成为噬菌体直接作为疫苗的缺陷。因此,不少噬菌体展示肽的研究,都同时展示了Th表位

[15]

的抗体能够与模拟肽产生交叉反应。NPLs通常是由蛋白肽链随机打断成的无数短肽分子构成。这些短肽覆盖了整个抗原的氨基酸序列,且相邻短肽之间部分重叠,避免了在打断肽链过程中,可能出现的表位丢失

[1]

。因为多肽T表位多为线性表位,所以筛选NPLs

[7]

即可得到相应序列。

　　将总RNA反转录得到的cDNA克隆到融合了

MHCΟII不变区(invariantchain,Ii)的pTSX载体上,构

建成cDNA文库。文库转化能表达Ii的239IMA细胞,用CD4T细胞筛选此239IMA细胞,可以鉴定T表位

[8]

。但这种研究方法也存在自身的缺陷。特异亚型

的Ii分子与CD4T细胞的反应强弱,直接影响实验的结果;且不能鉴别没有突变和可以交叉反应的表位。

2.2　B表位的筛选和鉴定

。

　　选择包含无关Th表位的蛋白分子作为载体,可以避免慢性感染者普遍存在的HLAΟII类限制性耐受,诱导Th1类细胞因子占据优势地位。BSA,GST,匙孔血蓝蛋白(keyholelimpethemocyanin,KLH)和破伤风类毒

[16,17]

素(tetanustoxoid,TT)均可成为载体蛋白。通过化

　　B表位是特异与抗体分子结合的分子,利用抗原抗体反应是鉴定B表位的最基本手段。同样肽库技术也被广泛的应用于B表位的筛选,尤其是噬菌体展示肽库。

　　通过NPLs筛选到的B表位与抗原分子上某段氨基酸序列完全一致。因此,在已知蛋白抗原序列,无法确定表位的情况下,可以应用NPLs筛选鉴定抗原表位分布。Cha等

[9]

学偶联或融合表达的方法将表位与蛋白载体连在一起,免疫小鼠可诱导特异针对肽的免疫反应出现

[12,18]

。

此外,表位肽的有效性不仅取决于自身,还与不同的载体蛋白相关,良好的载体有利于加强表位的免疫源性

[19]

构建了肿瘤细胞NPLs,通过患者血清。

中的抗体,筛选得到了肿瘤相关抗原表位。筛选自

NPLs的表位引起的免疫应答更加接近于蛋白抗原激起

　　在表位肽末端共价连接脂质集团形成稳定的脂肽分子。脂能帮助与其共价连接的肽分子被抗原递程细胞(APC)识别,并防止表位在胞内被水解,从而稳定的呈递到MHC/HLA分子上。不少脂肽疫苗研究已经进入临床试验。如1995年进入临床阶段的HBV脂肽疫

的反应

[10]

。

　　然而,通过NPLs筛选到的B表位大多是线性表位,而能有效的引起中和效应的B表位常常是构像表

苗

[20]

中国生物工程杂志ChinaBiotechnology

。此外,法国ANRS研究所研制的HIV脂肽疫苗,。

Vol.27No.112007

(hypervariableregion,HVR)1是主要的中和位点,也是

也在健康志愿者和HIV感染者的免疫实验中验证了有效性

[21]

发生高变异的区域,且难分离纯化。找到能够激起广谱中和效应的HVR1表位,是HCV疫苗研究的基础。研究人员采用大容量的HVR1NPLs,经HCV感染者血清筛选,得到了8个不同的肽段,再与30份血清反应鉴定广谱性,得到肽p13显示出最广的反应活性,而且肽

p13和p23亲和力最高。序列分析发现,这两个克隆分

　　类病毒颗粒(virusΟlikeparticles,VLPs)作为免疫原,与病毒颗粒一样,即使没有佐剂也能激起高效的免疫反应,因此,VLP也被用来作为表位肽的载体。本实验室曾以HBcVLP作为载体展示了HEV中和表位

[22]

。另一研究利用原核表达组装的HBcVLP载体,

[23]

别与HVR1的C端和N端具有很高的同源性

[29]

。同

展示疟原虫CS蛋白表位,已经进入动物试验和一期临床试验,有效性、安全性都得到了验证

。利用IRIV

[24]

样HCVHVR1保守表位做为候选疫苗的研究,显示了肽免疫抗血清的病毒捕获能力和在细胞模型中的中和效果位

[30]

病毒颗粒作为载体的研究也进入了临床阶段。因。另一和AIV有关的研究,也得到了保守T表

此,VLP作为表位展示载体成为了最近研究的热点。人乳头瘤病毒HPV衣壳蛋白L1、L2在体外也能组装

VLP,且能够展示较大的肽

[25]

[31]

。这些试验结果让人们意识到,即使是变异非常快的病毒也有保守或者是极少变异的位点,这有望成为有效、广谱疫苗研究的突破点。　　HIV表面抗原蛋白变异快,在感染细胞过程中首先与受体分子结合的gp120是一种糖蛋白,糖分子与整个结合过程密切相关。模拟HIV糖蛋白得到糖分子模拟表位,刺激机体产生有效的免疫反应,就能阻止病毒入侵宿主细胞。目前不少HIV模拟表位疫苗研究,已经深入到动物实验。用人血清筛选得到多种gp120和

gp41的模拟肽,其中5种混合接种恒河猴,产生了特异

。Smith等

[26]

利用烟草花叶病毒(tobaccomosaicvirus,TMV)建立了另外一个展示长肽的方法。

　　以VLP展示表位最大的优点在于免疫原性高,低剂量能激起强烈的免疫反应。不仅对啮齿类而且对灵掌类,有利于打破肿瘤和病毒慢性感染所产生的免疫耐受,这将使VLP展示表位疫苗具备直接用于治疗的特性

[27]

。此外,不少以HPV或HBVVLP作为载体的

候选疫苗,可同时引起针对外源肽和载体的免疫反应,具有双重免疫效果。

的抗体,攻毒实验也显示了保护效果

[32]

。利用随机肽

库筛选得到了gp41和p6非中和表位,这些表位在病毒初始感染细胞时,就能被免疫系统识别,基于这一性质,可以开发能有效区分病毒感染和接受疫苗者的诊断试剂

[33]

4　表位疫苗的应用

　　传统疫苗技术在针对肿瘤和不少病毒引起的疾病时作用不大。新兴的表位疫苗技术在过去的十几年中已经得到了很大发展,利用抗原表位和模拟表位引起针对病原的免疫应答研究,也已经在肿瘤、HIV及疟疾等疾病中得到了初步应用。

4.1　病毒性疾病

。

4.2　肿　瘤

　　与肿瘤有关的研究主要集中在肿瘤相关抗原

(tumorΟassociatedantigens,TAA)分子上。TAA是在恶

性瘤细胞中特异或过量表达的抗原分子。TAA通常在肿瘤细胞内表达水平低,或本身具有较低的抗原性,产生低水平的免疫应答反应,所以常常引起体内耐受。因此TAA表位的鉴定显得格外重要,表位疫苗的研究有利于打破这一耐受。

　　表皮生长因子受体的模拟表位偶联TT和KLH免疫小鼠都得到了很好的免疫效果,出现特异体液和细胞免疫应答

[34,35]

　　引起未成年人细支气管炎和肺炎的呼吸道融合病毒(respiratorysyncytialvirus,RSV)是一种世界范围内传播的病毒。基于噬菌体展示技术,得到了该病毒的模拟肽S1(WHYISKPQ),研究者进一步对S1进行了点突变,其中四种突变显示出了明显高于S1的抗体亲和力,混合不同的肽形成MAPs(multipleantigenpeptides)免疫小鼠,产生了高滴度的中和抗体,攻毒实验也显示了肽对小鼠良好的保护效果

[28]

。黑素瘤细胞黏附分子的模拟表位,

不仅在体外能够刺激淋巴细胞增殖,偶联TT后免疫小鼠产生了与黏附分子交叉反应的特异抗体,并刺激产生了相关的Th细胞反应

[36]

。

　　Influenzavirus、HIV、HCV等病毒变异快,体外培养难,至今没有研制出有效的疫苗。HCV能引起慢性肝炎、肝硬化、肝癌等,严重威胁着人类健康,病毒超变区

。

　　对于肿瘤治疗而言,能够直接杀死癌变细胞的细胞免疫反应远比体液免疫重要。一旦打破耐受,肿瘤T

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方　钟等:表位疫苗研究进展

表位就能够引起细胞免疫反应,有效的清除病变细胞。在不同肿瘤细胞中广泛表达的RGS5蛋白被证实具有

CTL表位的存在,成为潜在的疫苗设计表位Tumengargal等

[38]

[37]

实验结果,也有数十种T表位疫苗进入临床研究,但构像模拟B表位疫苗却鲜见临床报道。因此,作为一种新兴的技术,表位疫苗依然需要更多的深入研究,才能真正造福于人类。

。

利用筛选到的皮肤淋巴瘤(cutaneous

lymphoma)T表位,开展了临床实验,表位肽与Th表位

一起接种两例患者,恶性细胞几乎全部受到抑制。在病人外周血中检测到表位特异的CTL细胞,CTL细胞在体外实验中被证实具有胞毒活性和肿瘤杀伤活性。

4.3　微生物与寄生虫感染

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[13,39,40]

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[41]

机十二肽库,得到了能在体内激活B细胞的表位肽等

[18]

。

在寄生虫相关研究中,表位疫苗也值得关注。Arnon鉴定了3个血吸虫模拟B表位,偶联BSA接种小鼠,再感染血吸虫,一周后虫体数目远远少于未接种的阴性组,与直接接种灭活虫体的阳性组基本一致,且其中的模拟肽p30能引起补体效应。疟疾由疟原虫引起,虫体表面的T表位在免疫应答中起着重要作用,

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[42]

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鉴定了6个T表位混合B表位免疫小鼠,

出现了高效持久的细胞、体液免疫应答反应。中国医学科学院关于疟疾多表位联合疫苗的研究也取得了巨大的成功,疟疾表位疫苗有希望成为最早上市的表位疫苗之一。

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5　展　望

　　表位疫苗具备不少传统疫苗技术所不具备的优势,相对灭活减毒疫苗而言,它容易生产,摆脱了体外培养的限制;相对基因工程亚单位疫苗而言,它不包含任何病原生物的完整组分,彻底摆脱了潜在的威胁。且表位疫苗能通过随机肽模拟糖分子表位,这是基因工程亚单位疫苗所无法实现的。表位疫苗及相关技术已经被成功的用于表位的鉴定和初步设计候选疫苗。而利用B表位或T表位构成的疫苗能够在体内引起体液免疫和细胞免疫应答,进而开发有效的治疗性疫苗,因此,表位疫苗技术被认为是今后最具开发前景的疫苗技术之一。但是,表位疫苗的研究仍旧面临许多难题:如何建立更加有效的表位鉴定手段;如何确定具有广谱效应的表位;如何有效的选择载体分子,高效的引起免疫应答;如何打破慢性感染和肿瘤MHC/HLA分子引起的耐受,都是人们在以后的研究中必须面对的问题。虽然,表位疫苗的动物实验给出了令人欣喜的

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FANGZhong　LUOWenΟxin　XIANingΟshao(NationalInstituteofDiagnosticsandVaccineDevelopmentinInfectiousDiseases,

SchooloflifeSciences,XiamenUniversity,Xiamen　361005,China)

　　Abstract　Epitopevaccineisoneoftheemergingvaccinetechniquesdevelopinginpastdecadeyears.Particularlytheadvantagesofthisvaccineonpreventingandtherapyillness,ascancerandvirus,areespaciallyoutstanding.Themostimportentelementsaboutthevaccine,namelyT/BΟepitopesobtainmentandidentification,vehiclesforepitopeandvaccineconstruction,arereviewed.Inaddition,applicationsofthevaccinetechniqueinsomerefractorydiseases,suchascancer,virusandpathogeninfection,aredepicted.

Keywords　Epitope　TΟepitope　BΟepitope　Epitopevaccine

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