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抗菌药物的PK/PD参数与优化抗菌治疗

马慧萍

(淄博市中心医院,山东淄博255036)

摘要:目的󰀁概述了抗菌药物药动学/药效学(PK/PD)参数与临床优化抗菌治疗的关系。方法󰀁参阅相关文献,进行综合、分析和归纳。结果󰀁根据PK/PD参数,抗菌药物大致可分为浓度依赖性、时间依赖性且半衰期较短、时间依赖性且抗菌活性持续时间(如PAE)较长者三类。结论󰀁PK/PD参数对临床优化抗菌治疗和合理应用抗菌药物都具有重要意义。

关键词:抗菌药物;药效学/药动学;浓度依赖性;时间依赖性

中图分类号:R969󰀁3󰀁文献标识码:A󰀁文章编号:1672-7738(2010)07-0422-04

Thepharmacokineticsandpharmacodynamicsparametersofantimicrobialsandoptimizedantibosistreatment

MAHui󰀂ping

(CentralHospitalofZibo,Zibo250036)

ABSTRACT:OBJECTIVE󰀁Tooutlinetheralationshipofthepharmacokinetics(PK)andpharmacodynamics(PD)parame󰀂

齐鲁药事󰀂QiluPharmaceuticalAffairs2010Vol󰀁29,No󰀁7

󰀂423󰀂

tersofantimicrobialsandoptimizationofantibacterial󰀁METHODS󰀁Wehavereviewedtherelatedliteratureandanalyzedthem󰀁RESULTS󰀁AccordingtoPK/PDparameters,antibacterialscouldbedividedintothreecategories:Thefirstformischar󰀂acterizedbyconcentrationdependent󰀁Thesecondformischaracterizedbytimedependentandminimaltomoderatepersistenteffects󰀁Thethirdformischaracterizedbytimedependentandprolongedpersistenteffects󰀁CONCLUSION󰀁PKandPDplayedanimportantroleinoptimizationofantibioticstreatmantandrationaluseofantimicrobials󰀁

KEYWORDS:Antimicrobials;Pharmacokinetics/pharmacodynamics;Concentrationdependent;Timedependent󰀁󰀁随着抗生素在临床上的广泛使用,细菌耐药现象日趋严重,特别是交叉耐药和多重耐药现象的出现,更给临床抗感染治疗带来了严峻的考验。为此,2006年12月中国呼吸道感染优化治疗协作组(CROTC)向广大临床医生发出了 优化抗菌治疗!的倡议,其核心在于提高抗菌药物初始治疗的成功率、缩短疗程以减少耐药的发生。而抗感染药物的药代动力学(PK)和药效动力学(PD)研究已成为优化抗菌治疗的重要依据,并逐渐得到国内外抗感染化疗专家的认可。本文就近年来抗菌药物PK/PD参数及优化抗菌治疗的研究进展进行综述。

1󰀁抗菌药物的PK/PD参数

PK/PD反映在相应药代动力学条件下,抗菌药物抑制或杀灭细菌的生物学效应及临床疗效,即抗菌药物血药浓度变化与杀菌效应及副作用的关系。在抗菌药物PK/PD综合参数与抗菌药物临床效应的关联研究中,因抗菌药物的靶位浓度无法测定,而用最低抑菌浓度(MIC)代替,由此衍生的PK/PD综合参数有AUC/MIC(AUIC,血清抑菌浓度-时间曲线下面积)、Cmax/MIC、AUC>MIC、T>MIC。T>MIC指给药后,血药浓度大于MIC的持续时间,将该抗菌药物对某特定细菌的MIC值叠加到血药浓度-时间曲线图上,高于最低抑菌浓度所对应的时间,通常以占一个给药区间的百分比来表达。AUC>MIC指血药浓度-时间曲线图中,MIC以上的AUC部分。2󰀁抗菌药物的PK/PD分类

依据不同抗菌药物PK/PD参数,即抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性,抗菌药物大致可分为浓度依赖性、时间依赖性且半衰期较短、时间依赖性且抗菌活性持续时间(如PAE)较长者3类,这种分类为确定不同药物的给药方案提供重要依据。

2󰀁1浓度依赖性抗菌药物󰀁包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、甲硝唑等,其特点是具有首剂效应(Thefirst-exposureeffect,FEE)和较长的抗菌药物后效应。这类抗菌药物对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,而与作用时间关系不密切。大多数的抗菌浓度都有一个最高限,当药物浓度低于这一最高抗菌浓度时,其抗菌活性随药物浓度升高而增强,药物达到最高抗菌浓度时,其抗菌活性最强,可以通过提高Cmax来提高临床疗效,但不能超过最低毒性剂量,对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。目前用于评价浓度依赖性药物杀菌作用PK/PD的参数主要有

AUC/MIC(AUIC)和Cmax/MIC。

2󰀁2时间依赖性且半衰期较短的抗菌药物󰀁包括多数󰀁-内酰胺类、林可霉素类、红霉素等大部分大环内酯类及利奈唑胺等。药物浓度维持在病原菌的MIC以上的时间,对于病原菌的清除甚为关键,这类抗菌药物的浓度在MIC的4~5倍时杀菌作用即处于饱和状态,盲目加大剂量毫无意义,而血清和组织浓度低于MIC时,细菌很快开始继续生长。如果给药方法不当,可使药物浓度维持于亚致死量,非但不能将细菌杀死,反而可对菌群产生选择,导致耐药变异菌生长,使其逐渐占据菌群的支配地位。因此为防止耐药性的产生,应将药物的亚致死量时间降至最短,才能取得理想的疗效[1]。其疗效评价参数为T>MIC。

2󰀁3时间依赖性且PAE较长的抗菌药物󰀁包括阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药物等。这类抗菌药物呈现很小的浓度依赖杀菌作用,并表现一定的PAE,同时也具有时间依赖性杀菌作用。用药方案目标是延长药物的接触时间,并允许药物浓度在给药间隔的相当大的时间区间低于MIC,其主要评价指标是AUC/MIC。3󰀁不同抗菌药物的PK/PD与优化抗菌治疗

3󰀁1󰀁-内酰胺类抗菌药物󰀁体外研究证明,󰀁-内酰胺类抗菌药物对各种革兰阳性菌有1~3hPAE,对各种革兰阴性菌,除碳青霉烯类有最长2h的PAE外,其余药物没有PAE,因此,它们维持血清药物浓度的时间主要取决于

[2]

t󰀁󰀂。t󰀁󰀂>2h的󰀁-内酰胺类抗菌药物给药1~2g,可使T

>MIC达12h(如头孢替坦、头孢尼西)到24h(如头孢三嗪);t󰀁头孢唑啉、氨曲南󰀂介于1~2h的󰀁-内酰胺类(头孢他啶、

等)每日2~3次给药,即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MIC;其他头孢菌素和大多数青霉素类的t󰀁󰀂为30~60min,推荐用法为每4~6h给药一次,需每日超过三次给药;假如药物对靶致病菌的效价甚高,则只需少次给药即可达到足够的血药浓度超过MIC时间,如头孢噻肟尽管t󰀁󰀂介于1~2h,因对常见致病菌的MIC值都很低,只需每隔12h给药就足以治疗下呼吸道感染。对一些t󰀁󰀂或PAE比较长的󰀁-内酰胺类抗菌药物,可以减少给药次数,如头孢曲松半衰期为8󰀁5h,12~24h给药一次就维持血浆药物浓度而不降低疗效。通常只有当这些抗菌药物的血清浓度大于MIC的时间超过给药间隔时间的40%(青霉素类)至50%(头孢菌素类)时,疗效才较明显[3]。碳青霉烯类抗生素中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活

󰀂424󰀂

性,又显示较长的PAE,因此临床应用该类药物时,可适当延长药物给药间隔时间,采取每日1~2次的给药方案[4]。3󰀁2氨基糖苷类抗菌药物󰀁氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药物,评价该类药物临床疗效的主要PK/PD参数为Cmax/MIC。在日剂量不变的情况下,单次给药可以获得较一日多次给药更大的Cmax,使Cmax/MIC比值增大,从而明显提高抗菌活性和临床疗效。另外氨基苷类对致病菌的PAE也具有浓度依赖性。日剂量单次给药可降低适应性耐药和耳肾毒性的发生率[5]。研究发现耳肾细胞摄取氨基糖苷类的过程具有饱和性,在较低浓度时耳肾组织对氨基糖苷类摄取已饱和,增加浓度摄取不再增加,一日一次给药时,氨基糖苷类与受体接触的次数和时间更少,在给药间歇,低水平药物浓度时间更长,有利于药物从耳肾细胞排出,所以一日一次给药方案可获得高的血清峰浓度,但并不会增加还有可能减少耳肾细胞的药物积累[6]。氨基苷类Cmax/MIC比值达8~10倍时,临床有效率可达90%,对于大多数氨基苷类药物,只有将日剂量集中一次使用,才有可能达到较理想的Cmax/MIC;国内外的研究结果都表明,氨基苷类日剂量一次使用与传统方案相比,疗效不变或有所增加且某些耳、肾毒性显著减少[7]。总之,氨基苷类一日一次给药可获得较高的Cmax/MIC,取得更好的临床和细菌学疗效;可使PAE延长,降低适应性耐药的发生率,防止耐药菌株的产生,耳肾毒性发生率与传统给药方案相比相似或略低[5]。

3󰀁3大环内酯类抗菌药物󰀁大环内酯类抗菌药物从分类上基本属于时间依赖性抗菌药物,大环内酯类药物与其它抗菌药物不同,该类药物在组织与细胞内浓度常较同期血浓度高,在研究其PK/PD时必须加以考虑,不能以血药浓度为分析基础,应将感染部位药物浓度或细胞内药物浓度结合MIC进行分析。大环内酯类各药物在体内情况及药效学特征差异,难以用某一参数描述PK/PD特性。阿奇霉素、克拉霉素显示时间依赖性,克拉霉素和罗红霉素血药浓度高于MIC的时间与临床药效学评价相关,当血药浓度较低时还需考虑AUC情况,一般高于MIC时间的期望值应为给药间隔的50%[8]。其PAE与药物浓度及细菌与药物的接触时间都有关系,药物浓度∀MIC时才会产生PAE作用,且在5~10MIC时PAE最长,细菌与药物接触时间越长,其PAE越长。新型大环内酯类药物在体内代谢过程中,从峰浓度到低浓度与MIC产生叠加的PAE,预测其在感染组织中将会产生较长体内PAE。因此,对半衰期和PAE较长的新型大环内酯类药物如罗红霉素、阿奇霉素临床采用每日1次给药方案,克拉霉素采用每日2次给药方案能收到良好效果,但对于半衰期和PAE较短的红霉素、琥乙红霉素、乙酰螺旋霉素等,临床应按半衰期推荐的给药时间间隔给药,即每日3~4次,这样才能使药物浓度高于MIC。

3󰀁4氟喹诺酮类抗菌药物󰀁氟喹诺酮类药物属于浓度依赖性抗菌药物,具有良好的快速杀菌作用,血药浓度是决定临

齐鲁药事󰀂QiluPharmaceuticalAffairs2010Vol󰀁29,No󰀁7床疗效的因素,其对病原菌的杀菌作用取决于峰浓度,而与作用时间关系不密切。AUC/MIC和Cmax/MIC是评价此类药物抗菌活性的最重要PK/PD指标。对喹诺酮类药物而言,AUC/MIC与细菌学疗效最为相关,当AUC/MIC∀100和(或)Cmax/MIC>8时可发挥良好的细菌学疗效。AUC/MIC对氟喹诺酮临床治愈率有很强的预见性。如环丙沙星治疗肺炎患者,AUC/MIC<125时,细菌清除时间大于32d,125~250,则需7d,>250,则少于2d。AUC/MIC也可预测抗微生物治疗中耐药出现的可能性[9]。Tomas等研究表明,若AUC/MIC<100治疗5d,病原菌产生耐药性的几率为50%,共83%的病原菌因不同的机制产生了耐药性。但若AUC/MIC>101,只有9%的患者产生耐药。研究也发现,在接受治疗的前24h内,所用的药物物必须能达到较高的AUC/MIC,以避免耐药性的产生。但对肺炎链球菌,较低的AUC/MIC值(30~50)就能够清除病原菌而且不产生耐药性。因此,AUC/MIC反映了特定抗菌药对特定病原菌的杀菌效果。没有确切的依据就把该值应用到其他药物及病菌上是不合理的[9]。总之,氟喹诺酮类抗菌药物为浓度依赖性药物,其对致病菌的杀菌作用取决于Cmax/MIC和AUC/MIC,而与作用时间关系不密切。给药间隔时间可参考t󰀁󰀂、PAE、Cmax/MIC和AUC/MIC,也可参考血清杀菌效价(SBA),多数为日剂量1~2次给药[11,12]。

3󰀁5糖肽类抗菌药物󰀁万古霉素属于时间依赖性抗菌药物,Flandroris等通过杀菌曲线实验发现,在1,2󰀁5,5,10倍MIC时,万古霉素对金黄色葡萄球菌的杀菌作用在最初的4h内最为明显,以后菌量维持在一恒定水平且与药物浓度无关,进一步研究发现,万古霉素的最佳杀菌浓度为4~5倍MIC。对金黄色葡萄球菌的清除率与Cmax/MIC无关,而与T>MIC有关[13]。万古霉素有较长的t󰀁󰀂和PAE,临床上应用万古霉素一般采取500mg󰀂(6h)-1或500mg󰀂(12h)-1,2g󰀂d-1,静滴时间60min以上。

3󰀁6抗真菌药物󰀁在抗真菌药物中,多烯类、氟胞嘧啶和唑类是最为有效的抗真菌药物。两性霉素B为浓度依赖性且有较长PAE的药物,但因其治疗指数小,在治疗剂量时即可出现严重不良反应,故要采取特殊给药方法:开始静脉滴注时,先试以1~5mg或按每次0󰀁02~0󰀁1mg󰀂kg-1递增给药,当增至每次0󰀁6~0󰀁7mg󰀂kg-1时即可暂停,此为一般治疗量。最高单次剂量不超过1mg󰀂kg-1,每日或隔1~2d给药1次,总累计量1󰀁5~3󰀁0g,疗程1~3个月,也可长至6个月,视病情及疾病种类而定。氟胞嘧啶属于时间依赖性药物,而咪唑类属于时间依赖性且PAE较长的药物。应用氟康唑治疗真菌感染时,应使AUC/MIC>20,其对真菌的MIC#8mg󰀂L-1时,只需日剂量为200mg的氟康唑即可达到该比值,而当其对真菌的MIC在16~32mg󰀂L-1时,则所需氟康唑的日剂量为400~800mg。4󰀁结语

齐鲁药事󰀂QiluPharmaceuticalAffairs2010Vol󰀁29,No󰀁7

PK/PD参数对优化临床给药方案是基于药物在感染部位对病原菌的清除作用有足够的浓度和足够的作用时间,是一个体化方案。根据不同药物的PK/PD参数与疗效的相关性,可以用参数预测临床疗效,并通过该参数指导制定最佳给药方案。对各种抗菌药物PK/PD研究的不断深入,将会为我们优化使用抗菌药物提供非常重要的理论依据,对进一步提高临床疗效、控制细菌耐药以及减少药物不良反应也具有重要意义。

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󰀂药物研究󰀂

闪式硅胶柱层析法分离银杏黄酮和萜类内酯的工艺研究

王永刚,李守信,向兰

(山东大学药学院,山东济南250100)

摘要:目的󰀁研究银杏叶提取物中总黄酮醇苷和萜类内酯的分离纯化方法。方法󰀁采用闪式硅胶柱层析分离法,用不同极性的有机溶剂洗脱并跟踪检测,筛选出能有效分离银杏叶提取物中的银杏黄酮和萜类内酯的洗脱剂及用量。结果󰀁此方法可以很好地将银杏黄酮和萜类内酯分离,并且分离过程含量损失极小。结论󰀁此方法为银杏黄酮和萜类内酯的进一步单独纯化提供了一种新途径。

关键词:银杏叶提取物;总黄酮醇苷;萜类内酯

中图分类号:R284󰀁2󰀁文献标识码:A󰀁文章编号:1672-7738(2010)07-0425-03

IsolationoftotalflavonolglycosidesandterpenelactonesfromGinkgoBilobaLeaves

extractsbyFlashSilicaGelColumnChromatographyWANGYong󰀂gang,LIShou󰀂xin,XIANGLan

(SchoolofPharmaceuticalSciences,ShandongUniverslty,Ji∃nan250100)

ABSTRACT:OBJECTIVE󰀁TostudyseparationandpurificationmethodsoftotalflavonolglycosidesandterpenelactoneswhichfromGinkgoBilobaP󰀁E󰀁METHODS󰀁Inmethodsofflashsilicagelcolumnchromatographyseparation,differentpolar