１４年１２月第８卷第２３ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｉｃ ８ ・１０９・ Ｓｏｌｉｄ－Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｌｙｓｉｎｅ．Ｂａｓｅｄ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ ｗｉｈ ｔＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅｒｖｅｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，２００３，ｌ４（５）：９９７—１００６． Ｚｈａｏ Ｘ，Ｙｕ Ｚ，Ｄａｉ Ｗ ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｎｄ ａｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆａｎ ｎｔａｉ—ａｓｉａｌｏｇｌｙｅｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｎｇｌｅ－ｃｈａｉｎ ｖａｒｉａｂｌｅ—ｆｉ￣ａｇｍｅｎｔ— Ｈｉｇｈ Ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｉｌｏｇｌａｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ． １９９７，５３（２）：７５９—７７０． ［３１】 Ｇｕｈａｇａｒｋａｒ ＳＡ，Ｇａｉｋｗａｄ ＲＶ，Ｓａｍａｄ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍｅｌｉｔｔｉｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ａｐｐｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１１，５８（６）：４０５—４１１． ［２７】 Ｃｏｕｌｓｔｏｃｋ Ｅ，Ｓｏｓａｂｏｗｓｋｉ Ｊ，Ｏｖｅｔｋａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｌｉｖｅｒ－Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｓｅｂａｃａｔｅ—ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｃ ｔｒｇｅｔａｉｎｇ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ，２０１０，４０１（１／２）：１ １３・１２２． ［３２］ Ｍａ Ｊ，Ｈｕａｎｇ Ｃ，Ｙａｏ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｉｓｔ Ｂ Ｖｉｕｓｒ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ—Ａｌｐｈａ ｗｉｍ Ｔｉｓｓｕｅ－Ｓｐｅｃｉｉｆｃ Ｄｏｍａｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１３，８（２）：ｅ５７２６３． ａ１．Ｎｏｖｅｌ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ＬＰＤｓ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ ［２８】 Ｌｕ Ｊ，Ｚｈｕ Ｄ，Ｚｈａｎｇ Ｚ ｅｔＩｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆＨｅｐａｔｏｍａ Ｃｅｌｌ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ ＡＳＧＰＲ－Ｄｉｒｅｃｔｄ ｅＤｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆｓｈＲＮＡｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１２，７（１ ０）：ｅ４６０９６． ｄｉｆｅｒｅｎｔ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｎｔｉｏ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］． Ｊ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ，２０１０，１８（７）：５２０—５３５． ［３３］ Ｐｅｎｇ ＤＪ，Ｓｕｎ Ｊ，Ｗａｎｇ ＹＺ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂｙ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｅｈｖｅｒｙ ｏｆＡｐｏｐｔｉｎ ｇｅｎｅ ｖｉａ ｈｅ ｈｅｔｐａｔｉｃ ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ［２９】 Ｄｉｅｚ Ｓ，Ｍｉｇｕ６１ｉｚ Ｉ，Ｔｒｏｓ ｄｅ Ｉｌａｒｄｕｙａ Ｃ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃａｔｉｏｎｉｃｐｏｌｙ（Ｄ， ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ，２００７，ｌ４（１）：６６—７３． Ｌ－ｌａｃｔｉｃ—ｃｏ－ｇｌｙｅｏｌｉｃ ａｃｉｄ）ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆｒ ｇｅｎｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｃｕｌｔｕｒｅｄ （收稿日期：２０１４—０８．１８） ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｌｅｔｔ，２００９，１４（２）：３４７—３６２． （本文编辑：马超） ［３Ｏ】 ＶａｌｅｎｔＵｎ ＡＲＰＭ，ｖａｒｌ ｄｅｒ Ｍａｒｅｌ ＧＡ，Ｓｌｉｅｄｒｅｇｔ ＬＡＪＭ，ｅｔ ａ１． 石红，刘健，余进洪．肝脏去唾液酸糖蛋白受体的研究进展［Ｊ／ＣＤ】．中华ｌ临床医师杂志：电子版，２０１４，８（２３）：４２８２－４２８６ 结直肠癌肝转移的有效治疗策略 李华驰刘佩冯茂辉 【摘要】 结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，较容易发生肝转移，目前手术联合全身化疗是结 直肠癌肝转移的主要治疗手段，本文主要从术前化疗、手术方式选择和局部治疗等方面来讨论能使 患者获益最大化的治疗策略。 【关键词】 结直肠肿瘤； 肿瘤转移 Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｌｉｖｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ Ｌｉ Ｈｕａｃｈｉ￣Ｌｉｕ Ｐｅｉ，Ｆｅｎｇ Ｍａｏｈｕｉ． ＂ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＺｈｏｎｇｎａｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｕｈａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ ４３００７１，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｆｅｎｇ Ｍａｏｈｕｉ，Ｅｍａｉｌ：ｆｅｎｇｍｈ５６９０＠１６３．ｃｏｒｎ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ａ ｃｏｍｍｏｎ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ ｎａｄ ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ ｈａｓ ｍａｎｉｆｅｓｔ ｗｉｔｈ ｌｉｖｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．Ｓｕｒｇｅｒｙ．ｉｎ ｃｏｎｊ‘ｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｍ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｒｅ ｔｈｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｄｉｓｃｕｓｓｅｄ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｍａｉｎｌｙ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ａｎｄ ｌｏｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｕｎｄ ｈｔｅ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｗｈｉｃｈ ｃｏｕｌｄ ｂｅｎｅｆｉｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｍｏｓｔ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｎｅｏｐｌａｓｍ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ 结直肠癌是一种非常常见的恶性肿瘤，它是女 使患者长期存活的唯一方法，根治性肝切除术可以 性第二常见的癌症，同时还是男性第三大癌症，在 使患者的５年生存率达到３０％￣５０％，而无法切除 ２００８年，据估计全球有１ ２４０ ０００例患者Ｌ１Ｊ。结直 ’的ＣＲＬＭ中患者的５年生存率不到１０％。目前，在 肠癌容易出现肝转移，约１３％￣２０％的患者在确诊 转移性结直肠癌（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ， 时就出现肝转移，６０％有远处转移的患者合并有肝 ｍＣＲＣ）的治疗中，围手术期化疗的作用日益突出， 转移，对于这类结直肠癌肝转移（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｌｉｖｅｒ 但新辅助化疗在初诊可切除的结直肠癌肝转移治 ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ，ＣＲＬＭ）患者，肝转移灶的Ｒ０切除是 疗中的作用仍有争议，需不需要联合靶向药物，是 否会增加术后并发症也有争论。要切除肝转移灶， 肝脏残留容积必须大于３０％，如果存在肝外转移 ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—０７８５．２０１４．２３．０２９ 作者单位：４３００７１武汉大学中南医院肿瘤科【李华驰（２０１２级硕 灶，也必须一并切除，对于可切除的同时性ＣＲＬＭ 士研究生）、冯茂辉】，感染科【刘佩（２０１３级硕士研究生）】 患者，原发灶和转移灶是同时切除还是分期切除仍 通讯作者：冯茂辉，Ｅｍａｉｌ：ｆｅｎｇｍｈ５６９０＠１６３．ｔｏｍ 中华临床医师杂志ｆ电子版）２０１４年ｌ２月第８卷第２３期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ）．Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １．２０１４．、ｒ０１．８．Ｎｏ．２ 存在争论，手术方式选择标准还不确定。在ｍＣＲＣ 的治疗中，除了传统的手术和化疗、放疗外，局部 治疗也在受到重视，对于不可切除的ＣＲＬＭ患者， 合理地利用一些局部治疗如射频消融、肝动脉灌注 化疗，也能有效延长患者的总生存期。 这篇综述通过提出一系列问题来讨论患者的 优化选择、手术时机和潜在可切除的结直肠癌肝转 移患者的化疗选择，也会讨论新辅助化疗对肝脏的 毒性问题及局部治疗方法。 一、新辅助化疗对可切除的肝转移患者是否有 益 对于在初诊可切除的肝转移患者，先于肝切除 术进行化疗的作用仍不确定。一些研究认为进行新 辅助化疗可以根除微小转移灶，这些微小转移灶可 能在患者术后恢复的时候侵袭并转移，并使转移灶 缩小以便手术切除［２】，新辅助化疗还可以作为评价 化疗方案敏感性的依据，指导术后化疗方案的选 择。 现阶段并没有完整的证据支持新辅助化疗可 以提高初诊可切除的ＣＲＬＭ患者的长期生存率， 但能提高ＰＦＳ和减少复发已经逐渐被人接受［３】。 ２００８年，欧洲肿瘤治疗研究协作组（ＥＯＲＴＣ）４０９８３ 临床研究结果发布，这项研究随机挑选３６４例患者 直接手或在术前接受６周期的ＦＯＬＦＯＸ４方案新辅 助化疗和６周期ＦＯＬＦＯＸ４方案术后化疗【４］，１１例 患者因病情偏晚在随机分组后被排除，分析显示， 围手术期化疗组的患者３年无进展生存率比单纯手 术组高８．１％，（３６．２％ｗ．２８．１％，ＨＲ＝Ｏ．７７，Ｐ＝ ０．０４１），当把不可切除的ＣＲＬＭ患者从统计中排除 后，接受手术切除的患者中围手术期化疗组相比单 独手术组３年无进展生存率高９．２％，分别是４２．４％ 和３３．２％（ＨＲ＝０．７３，Ｐ＝０．０２５）。这项研究表明， 新辅助化疗可以改善无进展生存期，尽管术前化疗 导致术后并发症发生率更高（２５％ ．１６％，Ｐ＝ ０．０４），但这些并发症都是可逆的。近来，此项研 究的长期随访结果也已发表，５年总体生存率在围 手术期化疗组和单手术组中分别为５１．２％和 ４７．８％，差异并无统计学意义，表明手术联合围手 术期化疗对上述患者的总体生存期获益并无显著 影响，但考虑到围手术期化疗能改善患者的无进展 生存期，提示围手术期进行ＦＯＬＦＯＸ４方案化疗应 该仍作为上述患者的参考治疗方案［５】。 化疗可以帮助选择那些能从新辅助化疗中获 益的患者并评估预后这一观点来自于一项法国研 究，这项研究表明，那些在化疗期间病情仍然进展 的患者比对治疗有效或病情稳定的患者５年生存率 更低（８％ＶＳ．３７％、３０％，Ｐ＜Ｏ．０００ １）【ｏＪ。在Ｔａｍａｎｄｌ 等［ 的回顾性研究中，２９例ｍＣＲＣ患者接受 ＸＥＬＯＸ或５一Ｆｕ／Ｌｖ方案新辅助化疗，化疗有效 的患者ＯＳ（Ｐ＜Ｏ．００１）及无复发生存期（ＲＦＳ） （Ｐ＜０．００１）更长，研究结果证明新辅助化疗是否 有效与患者预后显著相关，是评估肝切除术后预后 的唯一因素。在另一项前瞻性研究中，５０例可切除 的ＣＲＬＭ患者随机给予ＸＥＬＯＸ或ＦＯＬＦＯＸ４方案 新辅助化疗，结果显示无病生存期（ＤＦＳ）与化疗 是否有效显著相关，由此可以帮助选择最能从肝切 除术获益的患者 Ｊ。 二、化疗是否可以将不可切除的肝转移转化为 可切除 对于初诊不可切除的或潜在可切除的ＣＲＬＭ患 者，通过术前化疗转化为可切除的肝转移患者，这 种化疗称之为转化化疗。对于这类潜在可切除的 ＣＲＬＭ患者，化疗是否有效对是否可行手术至关重 要【 。 作为转化化疗方案，不仅有效率及转化切除率 要高，而且应起效快，达到最大效应时间短，一旦 经评估可行手术应尽快手术，以减少化疗对肝脏的 损伤。目前临床应用较多的Ｆ０ＬＦ０ｘ６和ＦＯＬＦＩＲＩ 方案用于ｍＣＲＣ患者效果相当，有效率在３０％ ５０％左右，开始起作用的平均时间多在１．５～２个月。 ２００８年，一篇在英国发表的综述评价了大部分以 ＦＯＬＦＯＸ和ＦＯＬＦＩＲＩ方案作为转化化疗的研究［１０］， 结果显示，ＦＯＬＦＯＸ和ＦＯＬＦＩＲＩ方案可起到降期的 作用，接受ＦＯＬＦＩＲＩ方案化疗的不可切除的ＣＲＬＭ 患者中有９％～３５％行肝切除术，而ＦＯＬＦＯＸ方案为 ７％～５０％，ＦＯＬＦＯＸ和ＦＯＬＦＩＲＩ方案都具有较高的 转化切除率，没有确切的证据显示哪种方案作为一 线治疗方案更好。 基于奥沙利铂和伊立替康的化疗方案有效率 较高，许多研究者开始尝试联合使用奥沙利铂和伊 立替康。在Ｆａｌｃｏｎｅ等［１ｌＪ的研究中，在２４４例不可切 除的ｍＣＲＣ患者中进行ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ和ＦＯＬＦＩＲＩ方案 化疗，ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ方案有效率更高（６０％ＶＳ．３４％， Ｐ＜Ｏ．０００ １），在仅有肝转移的ｍＣＲＣ患者中， ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ方案组Ｒ０切除率更高（３６％ＶＳ．１２％， Ｐ＝０．０１７），中位ＰＦＳ（９．８个月ＶＳ．６．９个月，Ｐ一０．０００ ６） 及ＯＳ（２２．６个月ＶＳ．１６．７个月，Ｐ＝０．０３２）也更长。 在一项最近的研究中ｎ ，对已有肝、肺、腹腔及淋 ４年ｌ 巴结转移但潜在可切除的患者进行ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ方 肪性肝炎的患者术后９０ ｄ内的死亡率更高，为 １４．７％，而没有发生脂肪性肝炎的患者为１．６％［１５］。 一案化疗，有效率可以达￣ｌＪ７０．４％，１９％的患者进行了 肝切除术，这类患者中５年无进展生存率为２９％。相 较于ＦＯＬＦＯＸ和ＦＯＬＦＩＲＩ方案，ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ方案也 有着更高的转化切除率，可作为ＦＯＬＦＯＸ和 ＦＯＬＦＩＲＩ方案联合分子靶向药物治疗的替代方案， 尤其是对于无法使用靶向药物且体质较好的患者。 项发表于２０１０年的回顾性研究分析了３３４例患者 的手术标本，显示脂肪变性的发生率为３３％，但是 经确认的高危因素只有体重指数＞３０ ｋｇ／ｍ２，并且 进行过新辅助化疗的５０例患者肝脂肪变性或脂肪 性肝炎的发生率并没有明显升 ］。ＮＡＳＨ更容易 在化疗周期过长、总剂量过大时发生，所以临床医 生在术前化疗时应谨慎对待，推荐术前化疗不超过 在处理可切除的或潜在可切除的肝转移患者 时，已有研究评估术前化疗时联合靶向药物的作 用。在一项对５８例潜在可切除的患者进行的ＩＩ期研 究中，这些患者都给予了由贝伐单抗和卡培他滨组 成的新辅助化疗，有效率为７３．２％，９２％的患者进行 了肝切除术，而只有５．４％的患者在６周期的术前化 疗中病情进展Ｌ１引。在这项研究中，术前５周开始和 术后５周以后停止使用贝伐单抗，其不良反应发生 率很低，只有６％的手术患者需要输血。另一项比较 西妥昔单抗疗效的ＩＩ期临床试验中，ｌ１４例潜在可 切除的ＣＲＬＭ患者给予西妥昔单抗联合ＦＯＬＦＯＸ或 ＦＯＬＦＩＲＩ方案的疗效，研究表明联合使用西妥昔单 抗可以降低分期，Ｒ０切除率分别为３８％和３Ｏ％Ｌ１ ， 而手术并发症并未升高。将这些患者按ＫＲＡＳ基因 型分类后，发现ＫＲＡＳ基因野生型患者在化疗后的 转移灶切除率从３２％提高￣ｒＪ６０％，并且有效率更高。 这项研究表明，术前化疗时联合西妥昔单抗可能增 加 Ｓ基因野生型患者的转化切除率。 各项研究中，术前化疗时联合靶向药物可能提 高有效率和切除率，尤其对于联合西妥昔单抗的 ＫＲＡＳ基因野生型患者，而并不增加手术并发症， 但是否可以提高ＯＳ仍不确定，在作出一个明确的结 论之前，需要进行更深入的前瞻性研究。 三、新辅助化疗是否会增加手术并发症的发生 室 新辅助化疗的安全性是肝脏手术需要关心的 问题，因为药物毒性有可能使手术所致的死亡率和发 病率升高。有报道显示，基于奥沙利铂和伊立替康的 化疗损害肝脏并影响术后并发症的发病率［４，ｎ 引。 伊立替康所致的肝脂肪变性的为非酒精性脂 肪肝炎（ＮＡＳＨ），随后聚集的脂肪引起肝纤维化， ＮＡＳＨ相关的炎症可以导致９％～２０％的患者发生肝 硬化，而这类患者中有４０％￣６０％在５～７年内发展 为肝衰竭或肝癌。相关文献中，进行ＦＯＬＦＩＲＩ方案 化疗的患者中有大约２０．２％发生脂肪性肝炎，脂肪 性肝炎可以增加手术并发症，并可能增加手术和肝 衰竭为主的围手术期死亡。在一项研究中，发生脂 ３～４个月。 奥沙利铂可引起肝窦状隙扩张，发生病变肝脏 外观呈蓝色，临床上称之为“蓝肝综合征”。 Ｒｕｂｂｉａ—Ｂｒａｎｄｔ Ｊ证实奥沙利铂可以引起肝窦状隙 扩张、窦间隙纤维化和纤维性微静脉闭塞。但关于 ＦＯＬＦＯＸ方案术前化疗所致的肝窦状隙扩张影响出 血、伤口感染等并发症发生率及围手术期死亡率的 证据是矛盾的。 Ｖａｕｔｈｅｙ等 ８］在２００６年完成的一系 列研究对使用ＦＯＬＦＯＸ方案化疗的患者进行肝组织 活检，显示只有１９％的患者出现肝窦状隙扩张，这 类患者中没有看到更高的死亡率和发病率。 Ｒｕｂｂｉａ Ｂｒａｎｄｔ的研究也没有报告死亡率和发病率 与是否发生肝窦状隙扩张相关。 而另一些研究中，奥沙利铂引起的“蓝肝综合 征”可能增加手术并发症，但未见增加手术相关死 亡。Ａｌｏｉａ等【ｌ９Ｊ发现，使用ＦＯＬＦＯＸ方案化疗的患者 中１９％发生肝窦状隙扩张，这与更高的术后并发症 发病率相关，但不影响死亡率。在ＥＯＲＴＣ研究中， ＦＯＬＦＯＸ方案新辅助化疗组与单纯手术组的手术并 发症发生率分别是２５％和ｌ６％，胆瘘的发生率分别 为８％和４％，肝衰竭的发生率分别为７％和５％，腹腔 感染的发生率分别为７％和２％，但术后死亡率并没 有比单纯手术组更高 ］。在一项最近的研究中，对 １９６例患者进行肝组织病检，发现在使用奥沙利铂 的患者中，肿瘤直径＞５ ｃｍ、碱性磷酸酶或１，．谷氨 酰胺转移酶水平升高的患者更容易发生２级或３级 肝窦状隙扩张，且无复发生存期明显缩短（ＨＲ一 ２．０５，Ｐ－－－０．００５），肝内复发的发生率更高（６６．７％ ． ３０．５％，Ｐ＝０．０３）【捌。 联合使用伊立替康、奥沙利铂和５一Ｆｕ／ＬＶ可以使 有效率更高，但肝毒性更大。在一项对使用 Ｆ０ＬＦＯＸ 方案新辅助化疗的患者进行肝组织学 检查的研究中，结果显示标本全部都出现肝窦状隙 扩张，７８％都出现脂肪变性，５％出现脂肪性肝炎【Ｊ引。 作为一种能在术前使转移瘤明显降期的化疗方案， ４年１２月第８卷第２３期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ）．ＤｃｃｅⅡ ｅｒ １，２０１４，ｖ０１．８，Ｎｏ 术前行ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ方案短时间化疗是可行的，通常 ６周期（３个月内）的化疗被证明是安全的。 贝伐单抗可以引起出血、伤口延迟愈合和肠管 穿孔等，但如果术前和术后４～６周内停用，并发症 的发生率就不会升高【２ 。没有证据显示，在肝切除 术前化疗联合西妥昔单抗会引起手术相关死亡率 和发病率升高 ｊ。 四、局部治疗在结直肠癌肝转移中的作用 对于ＣＲＩ Ｍ患者来说，如果肝转移灶初诊不可 切除，那么可考虑局部治疗，以控制病情进展，还 可能通过局部治疗转变为可切除的肝转移而得到 根治性手术机会。可选择的方法主要包括：肝动脉 灌注化疗、射频消融和门静脉栓塞治疗。 肝动脉灌注（ｈｅｐａｔｉｃ ａｒｔｅｒｉａｌ ｉｎｆｕｓｉｏｎ，ＨＡＩ）化 疗在结直肠癌肝转移治疗中的作用一直受到学术 界关注。由于肝转移瘤的血供８０％￣９０％来源于肝 动脉，而非癌肝实质则主要由门静脉供血，ＨＡＩ化 疗在直接提高肝转移灶局部药物浓度的同时，肝外 器官对药物的吸收量少，全身毒副作用小。目前最 常应用于ＨＡＩ的化疗药物为氟尿苷（ＦＵＤＲ），肝 脏首次摄取率可达９４％以上Ｌ２３】。一个纳入ｌ０项随 机临床研究的Ｍｅｔａ分析中，在不可切除的ＣＲＩ 患者中比较ＨＡＩ化疗和全身静脉化疗的疗效， ＨＡＩ化疗较全身化疗有效率更高（４１．９％ｗ． １８．４％，Ｐ＜Ｏ．０００ １），但并没有提高总生存期（１５．９ 个月ｗ．１２．４个月，Ｐ＝０．２４）［２４】。在被纳入１０项 研究中，只有１项研究显示，ＨＡＩ化疗患者的有效 率和总生存期都高于５－Ｆｕ／ＬＶ全身化疗的患者。目 前研究较多的是联合进行ＨＡ１化疗与全身化疗， Ｄ’ａｎｇｅｌｉｃａ和Ｈｏｕｓｅ［２５－２６１的前瞻性研究都证实联合 进行ＨＡＩ化疗与全身化疗可以提高不可切除的 ＣＲＬＭ患者的转化切除率，并延长生存期。现阶段 并没有证据支持单纯ＨＡＩ化疗比全身化疗更具优 势，目前ＨＡＩ化疗主要与全身化疗联合应用，不仅 可以在术前作为转化性化疗，在肝切除术后辅助化 疗时也可以考虑同时联合ＨＡＩ化疗。 文献报道中，射频消融（ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｂｌａｔｉｏｎ， ）治疗效果不尽相同，接受ＲＦＡ治 疗５年生存率为１４％～５５％，局部复发率为３．６％～ ６０％，治疗相关死亡率及并发症发生率较低。 ＥＯＲＴＣ４０００４临床试验是第一个研究ＲＦＡ疗效的 ＲＣＴ，对不可切除的ＣＲＬＭ患者随机给予ＲＦＡ联 合全身化疗或单纯化疗，两者中位生存期并无差异 （４５－３个月ＹＳ．４０．５个月，Ｐ＝０．２２），ＲＦＡ联合全 身化疗在３年无进展生存期上有优势，分别为 ２７．６％和１０．６％（Ｐ＝０．０２５），提示ＲＦＡ联合全身化 疗可以提高ＰＦＳ，但是否改善ＯＳ还不确定 Ｊ。Ｗｅｎｇ 等［２８】纳入１３项研究的Ｍｅｔａ分析证明手术效果明显 优于ＲＦＡ，对于直径小于３ ｃｍ、只有单个转移灶的 患者也一样，仅术后并发症高于ＲＦＡ。目前ＲＦＡ 多用于直径不超过３ ｃｍ、数量不超过３个的患者， 现阶段仅有的证据表明，使用射频消融治疗肝转移 的生存率略微高于其他非手术治疗，特别是对直径 不超过３ ｃｍ的转移灶控制效果较好，原位复发率 较低 ２９－３０］。 选择性门静脉栓塞（ｐｏｒｔａｌ ｖｅｉｎ ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ， ＰｖＥ）通过阻塞左半肝或右半肝的门静脉主干，而 引起被阻塞血管供血肝组织的萎缩，使残存肝组织 代偿性增生，使患者肝切除术后有足够的残肝容量 和功能储备来维持肝脏的功能。这项技术可以使术 前评估残存肝容量不足、手术风险大而被视为不可 切除的肝转移患者获得相对安全的手术切除机会， 减少术后肝衰竭的发生，相关研究也证实ＰＶＥ可以 使近２／３因估计残存肝容量不够而不能手术的 ＣＲＬＭ患者获得根治性手术机会，并且长期生存率 与无需行ＰＶＥ可直接手术的患者相近［３１－３２］，值得在 临床上推广应用。 五、肝切除术的最佳时机 对于可切除的同时性肝转移患者，同时手术切 除原发灶和肝转移灶还是分期切除仍存在争议。传 统上认为同期手术由于创伤大、时间长可能会增加 吻合口瘘及肝衰竭等并发症的发生率，但近来一些 研究证实同期手术并不会增加术后并发症发生率 及死亡率，两者安全性相当，且同期手术住院时间 更短。有学者【３＿ｊＪ的研究证实两种手术方式术后死亡 率并无差异（０ ＶＳ．Ｏ．６％，Ｐ＝Ｏ．５５７），同期手术的 患者并发症发生率更低（１１％ｗ．２５．４％，Ｐ＝０．０１５）， 且住院时间更短。Ａｂｂｏｔｔ等【３ ］也证实两种手术方式 手术相关死亡及并发症并无明显差异。多个来自循 证医学的证据也支持此观点，两种手术方式的患 者１年、３年、５年生存期也无统计学差异［３５－３６］， 但纳入的研究多为单中心的回顾性研究，缺乏高质 量的随机对照研究，故孰优孰劣仍有争论，考虑应 该根据患者具体情况来合理地选择手术方式，但目 前这一选择标准也不确定。 合理地选择患者进行同期或分期手术能使患 者获益最大化，一些研究都提出各自的选择标准。 Ｒｅｄｄｙ等Ｌ３，Ｊ的回顾性研究分析了１３５例同期手术和 １．２０１４ ４７５例分期手术的患者，进行肝大部切除术（切除 不少于３段肝组织）的同期手术患者比分期手术患 者术后死亡率（８．３％ ．１．４％，Ｐ＜０．０５）及并发症 发病率（３６．１％ ．１５．１％，Ｐ＜０．０５）更高，而进行 微小转移灶，已有研究证实新辅助化疗能延长ＤＦＳ， 但现阶段并没有完整的证据支持新辅助化疗可以 提高长期生存率，可能有一部分患者从新辅助化疗 中获益，但基于奥沙利铂和伊立替康的新辅助化疗 可能损害肝脏并增加手术相关死亡及并发症的风 险，且存在部分初始可切除的ＣＲＬＭ患者在化疗期 间病情进展而失去手术机会，因而目前并不提倡对 所有可切除的ＣＲＬＭ患者进行新辅助化疗，选择患 较小的肝切除术（切除少于３段肝组织）时，两种 手术方式并无明显差异，是否行肝大部切除术与同 期手术术后并发症发病率显著相关。Ｐａｔｒｏｎｏ等［３ ８］ 证实同期手术进行肝大部切除术会增加术后发生 肝衰竭的危险，并建议欲肝大部切除术的同时性 ＣＲＬＭ慎重选择同期手术。这些研究证实同期进行 肝大部切除术和结直肠根治术可能增加手术相关 死亡及并发症，而对于切除少于三段的肝切除术， 两种手术方式并无明显差异，因而提出可根据肝切 除范围来选择手术方式，切除少于三段的肝切除术 可与结直肠癌根治术同步进行，而肝大部切除术可 选择分期手术。而在Ｎａｋａｊｉｍａ等［３９】的研究中，与术 后并发症和吻合口瘘的发生显著相关的因素为手 术时间＞８ ｈ和术中失血过多，他建议预计手术时间 大于８ ｈ，术中可能失血过多的患者应分期手术。 传统上认为肝转移灶较小，且多位于周边或局 限于半肝，预计肝切除量低于５０％的患者可考虑一 期同步切除，另外，能在结直肠癌原发灶根治术的 同一手术切口或仅适当延长切口内完成肝转移灶 切除，也是选择同期手术的根据之一，故同期手术 一直局限于原发灶位于右半结肠，并且肝脏没有广 泛转移的病例。ｔ＿￣Ｃａｐｕｓｓｏｔｔｉ等【４０Ｊ发表的一份报道对 此观点提出质疑，这份报告中的７９例左半结肠和直 肠肿瘤的患者都同期进行安全有效的肝切除术，当 将两种手术方式考虑在内的时候，他们发现分期手 术的患者术后并发症发病率更高（５６．３％ ．３２．６％， Ｐ＝Ｏ．０３６ ９），并且住院时间更长（２０．５ ｄ ．１３．９ ｄ， Ｐ＝０．０００ ０１），更多患者需要输血。根据以上数据， 对于肝转移灶较为局限的左半结肠和直肠肿瘤患 者也可选择同期手术，同期手术的选择标准有扩大 趋势。 六、结论 对于可切除的同时性ＣＲＬＭ患者，可以同时手 术切除原发肿瘤和转移灶，其可行性和安全性已得 到证实，即便对于左半结肠和直肠的肿瘤患者也一 样。而合理地选择手术方式能使患者获益最大化， 但目前选择标准仍不确定，部分已提出的选择标准 多来自单中心的临床经验，其价值有限。对于可切 除的ＣＲＬＭ患者，新辅助化疗提供了一个机会收集 关于肿瘤生物特性和对化疗反应信息，并可以根除 者进行新辅助化疗的标准还有待确定。 而对于初诊不可切除或潜在可切除的ＣＲＬＭ患 者，有可能通过化疗将其转化为可手术切除的患 者。目前临床应用较多的ＦＯＬＦＯＸ６和ＦＯＬＦＩＲＩ方案 用于ＣＲＬＭ患者效果相当，都具有较高的转化切除 率，没有确切的证据显示哪种方案作为一线治疗方 案更好，联合奥沙利铂和伊立替康的ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ 方案有效率及转化切除率更高，但肝毒性更大，通 常使用不超过３个月。而术前化疗时联合靶向药物 也可能提高有效率和切除率，尤其对于联合西妥昔 单抗的ＫＲＡＳ基因野生型患者，相关研究证实并 增加手术并发症，但是否可以提高ＯＳ仍不确定。局 部治疗如射频消融和ＨＡＩ化疗的治疗效果不￣／ＨＲ０ 除，但对于不可切除的ＣＲＬＭ患者，合理地运用它 们能延长患者的生存期，也可以与全身化疗联用以 提高转化切除率，延长这部分患者的生存期。 参考文献 ［１］ Ｆｅｒｌａｙ Ｊ，ｓｂｉｎ ＨＲ，Ｂｒａｙ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｅｓｔｉｍａｔｅｓ ｏｆ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ２００８：ＧＬＯＢＯＣＡＮ２００８［Ｊ】．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１２７（２）： ２８９３－２９１７． ［２】 Ｋｅｍａｎｙ Ｎ．Ｐ￣ｓｕｒｇｍＭ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｂｅｉｎｇ ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．１１１ｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２００７，１２（７）：８２５—８３９． ［３］ Ｋｈａｔｒｉ ＶＰ，Ｃｈｅｅ ＫＧ，Ｐｅｔｒｅｌｌｉ ＮＪ．Ｍｏｄｅｒｎ ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｉｔｙ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｈｅｐａｔｉｃ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ：ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ ．Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ，２００７，１６（１）：７１—８３． ， ［４］ Ｎｏｒｄｌｉｎｇｅｒ Ｂ，Ｓｏｒｂｙｅ Ｈ，Ｇｌｉｍｅｆｉｕｓ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｍｐｙ ｗｉｔｈ ＦＯＬＦＯＸ４ ａｎｄ ｓｕｒｇｅｒｙ ｖｅｒｓｕｓ ｓｕｒｇｅｒｙ ａｌｏｎｅ ｆｏｒ ｍｓ．ｔａｂｌｅ ｌｉｖｅｒ ｍｅｔａｓｔｓａｅｓ ｆｒｏｍ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ＣａｎＣｅｒ（ＥＯＲＴＣ Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ ｔｒｉａｌ ４０９８３）：Ａ ｒｎａｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ， ２００８，３７１（９６１７）：１００７－１０１６． 一 ［５］ Ｎｏｒｄｌｉｎｇｅｒ Ｂ，Ｓｏｒｂｙｅ Ｇｌｉｍｅｌｉｕｓ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ ＦＯＬＦＯＸ４ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄ ｓｕｒｇｅｒｙ ｖｅｒｓｕｓ ｓｕｒｇｅｒｙ ａｌｏｎｅｆｏｒｒｅｓｅ￣ａｂｌｅｌｉｖｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ ｆｒｏｍ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ４０９８３）：ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｒｅｓｕｌｓｔ ｏｆ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，２０１３， １４（１２）：１２０８—１２１５． ［６】 Ａｄａｍ Ｐａｓｃａｌ Ｇ，Ｃａｓｔａｉｎｇ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｗｈｉｌｅ ｏｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ａ ｃｏｎｔｒａｉｎｄｉｃａｒｌｏｎ ｔｏ １ｉｖｅｒ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｍｕｌｉｔｐｌｅ ｃｏｌｏｒｅｃｔｌａｍｅｔａｓｔａｓｅｓ？ ．Ａｎｎ Ｓｕｒｇ，２００４，２４０（６）：１０５２—１０６１． ［７］Ｔａｍａｎｄｌ Ｄ，Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｂ，Ｈｅｒｂｅｒｇｅｒ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｒｇｅｒｙ ａＲｅｒ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｌｉｖｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ ｉｓ ｓａｆｅ ａｎｄ ｆｅａｓｉｂｌｅ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｎａｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ，２００９，１００（５）：３６４－３７１． ［８】 Ｇｍｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｂ，Ｓ￣ｅｉｈｔａｕｅｒ Ｗ，Ｐｕｎｚｅｎｇｒｕｂｅｒ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｐｏｒｔｎａｃｅ ｏｆ 主堡！晦 医 盍（曳王题】２Ｑ 生 ２且箍８卷第２３期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ）．Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １．２０１４．Ｖｏ１．８．Ｎｏ．２３ ［４０Ｊ Ｃａｐｕｓｓｏｔｔｉ Ｌ，Ｆｅｒｒｅｒｏ Ａ，Ｖｉｇａｎ６ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｍａｊｏｒ ｌｉｖｅｒ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎｓ ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ ｗｉｔｈ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｓｕｒｇｅｒｙ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ，２００７， ａｎｄ ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ ｈｅｐａｔｉｃ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ＊［Ｊ】．Ｇ Ｃｈｉｒ Ｖ＿０Ｉ，２０１４，３５０／４）： ８６．９３． ［３９］ Ｎａｋａｊｉｍａ Ｋ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｓ，Ｓａｉｔｏ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ａｎａｓｔｏｍｏｔｉｃ Ｌｅａｋａｇｅ ａｌｔｅｒ Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ Ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ １４（１）：１９５－２０１． （收稿日期：２０１４．０５．１９） Ｃｏｌｏｒｃｔｅａｌ Ｌｉｖｅｒ Ｍｅｔａｓｔｓｉｓ［ａＪ］．Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｓｕｒｇ，２０１２，１６（４）： ８２】．８２７． （本文编辑：马超） 李华驰，刘佩，冯茂辉．结直肠癌肝转移的有效治疗策略［Ｊ／ＣＤ】．中华临床医师杂志：电子版，２０１４，８（２３）：４２８７４２９２． 恶性胸膜间皮瘤二线化疗及靶向治疗的探讨 张丽彬牛润桂 【摘要】 恶性胸膜间皮瘤（ＭＰＭ）是一种少见的，恶性程度高、病变广，早期诊断较为困难， 病死率高，治疗效果差的疾病。在我国发病率仍呈上升趋势。内科治疗主要以化疗为主，培美曲塞 联合顺铂是目前一线治疗的标准方案。对于复发的ＭＰＭ患者，疾病难以控制，二线化疗方案选择 性少，单药培美曲塞可作为二线治疗用药。近年来，靶向治疗成为肿瘤治疗的研究热点，ＭＰＭ的靶 向药物虽有一定效果，但临床仍未广泛使用，由于缺乏大量的多中心随机对照研究，仍需进一步证 实。 【关键词】 胸膜肿瘤； 间皮瘤； 药物疗法； 靶向治疗 Ａｐｐｒｏａｃｈ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐｌｅｕｒａｌ ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ＺｈａｎｇＬｉ ｂｉｎ。ＮｉｕＲｕｎｇｕｉ．’ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ ｏｆＳｈａｎｘｉＭｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉｙｕａｎ ，０３０００１，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｎｉｕ ＲｕｎｇｕＬ Ｅｍａｉｌ：１２８１１６３７５７＠ｑｑ．ｃｏｒｎ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐｌｅｕｒａｌ ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ（ＭＰＭ）ｉｓ ａ ｒａｒｅ，ｈｉｇｈ ｍａｌｉｎａｎｔｇ ｄｅｇｒｅｅ，ｗｉｄｅ ｌｅｓｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄ ｉｔｓ ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｉｓ ｄｉｉｃｕｌｆｔ，ｃａｓｅ ｆａｔａｌｉｔｙ ｒａｔｅ ｉｓ ｈｉｇｈ，ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ ｉｓ ｐｏｏｒ．Ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｉｓ ｓｔｉｌｌ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｉｎ Ｃｈｉｎａ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ｔｈｅ ｍａｉｎ ａｐｐｒｏａｃｈ，ａｎｄ ｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｔｏｎ ｏｆ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ａｎｄ ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｉｓ ｔｈｅ ｆｒｏｎｔ—ｌｉｎｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐｌｅｕｒａｌｍｅｓＯｔｈｅｌｉｏｍａ，ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ｄｉｆｉｃｕｌｆｔ ｔｏ ｃｏｎｔｒｏｌ，ｓｅｃｏｎｄ—ｌｉｎｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｈａｓ ｌｅｓｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ， ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｃａｌｌ ｂｅ ｕｓｅｄ ａｓ ｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅ ｄｒｕｇｓ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｔａｒｇｅｔｅｄ ｈｅｒａｐｙ ｔｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ｈｅ ｆｏｃｕｓ ｉｔｎ ｈｅ ｔｔｕｍｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｍａｌｉｎａｇｎｔ ｐｌｅｕｒａｌｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇｓ ｈａｖｅ ａ ｌｉ￣ｌｅ ｅｆｆｅｃｔ，ｂｕｔ ｓｔｉｌｌ ｄｏ ｎｏｔ ｈａｖｅ ｗｉｄｅｌｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｈｅ ｌｔａｃｋ ｏｆ ａ ｌａｒｇｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ，ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｓｔｉｌｌ ｎｅｅｄ ｔｏ ｂｅ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ ｂｙ ｆａｒｔｈｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｐｌｅｕｒａｌ ｎｅｏｐｌｓｍｓ；Ｍｅｓｏｔａｈｅｌｉｏｍａ；Ｄｒｕｇ ｈｅｒｔａｐｙ；Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｈｅｒｔａｐｙ 一、概述 剂量关系，其潜伏期可长达石棉暴露后的１５～５０ 恶性胸膜间皮瘤（ Ｍ）起源于胸膜间皮细胞， 可发生于脏层与壁层胸膜的任何部分，呈弥漫性【１Ｊ， 年。研究认为，石棉被吸入人体肺部后，黑斑沉积 于胸膜，导致胸膜问皮细胞发生恶变。研究发现 猿猴病毒４０（ＳＶ４０）感染也是导致恶性胸膜间皮 瘤的病因［２－３］；近期研究显示，胸膜间皮瘤细胞中 包含Ｓｖ４０同源序列【４Ｊ。目前欧美国家已经禁止了石 棉的生产和使用，而石棉在我国仍被广泛使用，因 此ＭＰＭ的发病率将在长时间内继续增长。ＭＰＭ 是少见的胸膜原发恶性肿瘤。 发病率占所有肿瘤的０．０４％，老年男性多见， 年轻人及儿童也有报道。本病与石棉暴露有明显的 ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—０７８５．２０１４．２３．０３０ 作者单位：０３０００１太原，山西医科大学第二临床医学院（张 丽彬）；山西省肿瘤医院特诊老年科（牛润桂） 通讯作者：牛润桂，Ｅｍａｉｌ：１２８１１６３７５７＠ｑｑ．ｃｏｍ 诊断和治疗已经成为继肺癌之后需要面对的重要 科学难题。该病早期诊断比较困难，确诊时往往已
