第25卷第4期 大学化学 2010年8月 奎宁的全合成 荣国斌秦川 上海200237) (华东理工大学化学系摘要介绍治疗疟疾的特效药奎宁150年的全合成史和长达90年的与奎宁合成相关疑案的 最终解答。 1630年代,秘鲁的西班牙传教士发现当地居民使用他们称为quina树的树皮能有效地处 理发烧等症状。在用其治愈了西班牙总督夫人Chinchon(cincona alkaloids(金鸡纳碱)一词可 能来源于此)的疾病后,quina树皮粉的神奇功效开始引人注目并以“耶稣粉”(Jusuit’s pow. der)的名称渐渐为欧洲上层社会所知。但因其价格昂贵,很少有人能够使用。此后,疟疾这一 疾病逐步为人所知,发烧实际上是疟疾病的一种主要症状。当亚洲成为西方殖民主义势力侵 入的一个重要地区时,亚洲,尤其是东南亚频发并流传的疟疾成为殖民扩张的一个严重障碍。 19世纪初,人们已经知道quina树皮粉可用来治疗疟疾。1820年,quina树皮粉中所含的 奎宁(1)被分离纯化并被证实是治疗疟疾的有奇效的药物,奎宁的分子式(C∞H N:0 )也在 1854年得到确定。但奎宁来源有限,仅存在于南美和东南亚等地区的茜草科cincona、remijia 和cuprea属植物中,远远不能满足民间治病所需。据统计,在美国南北战争(1861~1865)期 间,南方地区因疟疾而死的战士比战伤而亡的人还多。 1 150年的奎宁合成史 1850年代,有人出资悬赏奎宁的成功合成,赏金高达4000法郎。当时的有机合成已开始 崭露头角,化学家也掌握了加热、结晶、萃取、蒸馏等技术手段。1856年,在位于伦敦刚成立不 久的皇家化学院(Royal College of Chemistry)任主任的Hofmann A W根据奎宁的分子式组成要 求他的学生Perkin尝试从两分子Ⅳ.烯丙基甲苯胺(2)出发,加上3个氧原子再脱去一分子水 来合成奎宁(图1)。从反应前后原子数的平衡来看,这似乎是可行的。 但上述反应在化学上是不合理的。实际形成的产物是难以处理的棕红色沉淀。Perkin并 一2 4-3OH2O —— CH3 C10H13N 2 图1 Perkin合成奎宁的路线 36 不灰心,他努力尝试各种反应条件并改变原料。当从苯胺出发时,用乙醇萃取反应形成的黑色 固体后得到了很易让棉纤维着色的亮紫色溶液,该溶液浓缩后形成了美丽的晶体。Perkin将 该晶体命名为苯胺紫(mauvein,3,图2),由此开创了近代染料化学和煤焦油工业。后人发现, Perkin所用的苯胺原料不纯,混有邻.和对一甲基苯胺杂质,而正是这些杂质的存在才生成了苯 胺紫,苯胺紫也同样是一个混合物而非单一的化合物…。 法国科学家巴斯德(Pasteur L)在进行对映异构体酒石酸 R l 的拆分研究中也探索过用奎宁(碱)作为拆分剂的工作。他发cHs 现,奎宁用硫酸水溶液加热处理后可生成现在称为奎尼辛 \ l(quinotoxin,4)的化合物。当时奎宁的结构尚属未知,但现在我H:N 们可以从机理上分析这个反应过程(图3)。 基于巴斯德1853年发现的这个降解反应,德国化学家 Rabe P在1908年给出了奎宁的正确构造,从而使化学界能得 以理性地开始合成奎宁的设计。从巴斯德的工作中得到启示, N \ \NH l 1 …H l 3 CH3 Rabe认为可从奎尼辛来合成奎宁。他先将奎尼辛中哌啶环上 图2苯胺紫的结构 H2S04 l———————■ 图3奎宁经硫酸水溶液加热处理生成奎尼辛的过程 的氮溴化,形成的溴化物脱溴化氢得到5,5上的C(8)位会发生对映异构化,故5是一个非对 映异构体的混合物,还原后就生成了奎宁(图4)。 当时奎宁分子的立体化学并不清楚,也无构象分析等概念,上述反应即使从对映纯的4出 发,仍因生成C(8)和C(9)两个新的立体源中心而会形成4个立体异构体产物(1a,1b,1c, 1d,图5),其中只有1b是天然产物(一)一奎宁。 Rabe于1918年发表论文报道了上述成果,并表示最后一步在乙醇/乙醇钠体系中用铝粉 的还原是颇令人满意的新方法且带有普遍意义。但他在论文中并未描述铝粉的来源和性状, 也无实验过程。在稍后于1932年发表的另一篇附有实验过程的论文中,他又提到用该还原法 可还原5的类似物6,但仍未涉及奎宁(图6)。 1943年,Prelog V发现4的分解产物高部奎宁(h0momer0quinine,7,图7)可以再转变为 4_2 J这一发现为建立奎宁的合成路线奠定了基础。有机化学家Woodward少年时就对奎宁的 制备产生兴趣,据说曾自行尝试设计合成路线并由此而迷恋上有机化学这一学科。1944年, ,5 图4 Rabe从奎尼辛合成奎宁的路线 37 1b 1c 1d 图5从奎尼辛出发生成的4个立体异构体产物 AI Na/EtOH 图6 Rabe在乙 乙醇钠体系中用铝粉还原6 Woodward和后来也是卡宾化学开拓者之一的Doering一起从问羟基 苯甲醛出发,经多步反应,终于得到了立体构型得以确认的重要中间 体化合物8,8和9经Dieckmann缩合后可转化生成4(图8) 。由 于Rabe已经阐明从4可以得到奎宁,故Woodward和Doering完成的 7 这一工作被认为是人类第一次实现了奎宁形式上的全合成(formal 7)的结构 total synthesis),其意义非常深远,影响极大,被化学界誉为近代有机圈7 高部奎宁(合成的一大里程碑式的成果,同时也受到了一般民众和媒体的普遍 赞赏。当时美国的《时代》和《新闻周刊》等重要媒体都对此作了报道。 H CO2Et H3CO + ————— Et 4 H 8 9 图8 Woodward和Doering合成奎尼辛的路线 瑞士Hoffmann.La Roche公司的Uskokovic于20世纪7O年代采用相似的合成策略,从不 同原料出发得到了脱氧奎宁(deoxyquinine,10),然后再氧化也得到了奎宁。由于发生在C(9) 上的这一步氧化反应是可以立体控制的,因而使奎宁的立体选择性合成成为可能(图9) 。 > —_==± l0 图9 Stork合成脱氧奎宁的路线 在2l世纪来临前夕,美国哥伦比亚大学的Stork小组通过控制c(8)位的立体化学,真正 实现了奎宁立体选择性的全合成 。 38 Jacobsen小组则于2004年利用他们自己开发的不对称催化反应创造了一个全新的立体 选择性不对称合成奎宁的路线(图10)。其中,关键中间体产物11经Sharpless不对称双羟化 反应后,不仅得到了奎宁,同时还生成了C(9)位上的对映体,即金鸡纳碱属的另一个天然产物 奎尼定(quinidine,2) 。 佃 2c 。/\cN cat(*L) M。o2CNHBz 2 图10 Jacobsen合成奎宁的路线 Jacobsen小组的这一工作从全合成的角度来看是非常有意义的,它充分反映出现代有机 合成化学家开发、利用不对称合成反应和掌控并实现设计路线的能力。奎宁分子并不大,结构 也不甚复杂,但因有4个手性中心而在立体化学上给合成带来一定难度。相较于其他许多结 构更复杂的天然产物往往在得到结构的几年时间里就能实现全合成来看,奎宁在分子式被确 认后过了150年才完成全合成工作似乎有些费解。这可能与以往总是以得到奎尼辛(4)这条 路线出发的合成策略难以进行不对称合成反应有关。这也说明,即使是在一些熟悉的天然产 物研究中还是有不少工作是可以做的,更有效的新颖的合成方法和策略在全合成中会发挥出 更大的作用 。 2 9O年疑案的解决 Woodward和Doefing的工作完成了奎尼辛(4)的合成,但他们并没有重现Rabe从4到奎 宁的实验,因此又留下了问号。因Rabe本人并没有发表过详尽的实验过程,仅提及有12%的 产率。凭当时的实验手段,他真能从4个立体异构体中分离出奎宁产物吗?因此,一直有人质 疑Woodward和Doenng的工作是否真正实现了奎宁的形式全合成。Stork在当时就写信给 Woodward和Doefing,对此提出疑问,但未收到答复。两年后,Stork开始了自己的合成设计并 于55年后(79岁时)完成了宿愿。他在2001年发表的论文中再次提到这个埋藏于心中达半 个世纪之久的疑问,由于此疑问牵涉到最伟大的合成化学家早期最富创造性的标志性工作究 竟是否完成过这一历史性事件,故引起了不小的反响。Uskokovic也曾重复过Rabe的实验,发 现用铝粉还原这一步结束后仅能检测到痕量的奎宁产物。但用DIBAL( Pr A1H)作还原剂可 有33%的产率,这一结果更加深了人们心中的疑惑。极富权威性的化学刊物Angew Chem Int Ed 曾就此议题两次刊发文章进行讨论_8 J。Doefing在2005年表示,他们确实没有作过4到奎宁的 实验,但仍认为Rabe的工作是可信的。 美国科罗拉多大学的Williams决定对Rabe从4到奎宁的3步实验再作一些详尽的考察。 他认为,Rabe和Uskokovic所处时代不同,所用的铝粉的品质和纯度也都不一定相同。通过实 验他发现,4和NaOBr反应后得到的溴化产物非常不稳定,需立即用EtOI-I/EtONa处理,当得 到的一对非对映异构体混合物(5)用从Aldrich公司新购得的铝粉进行还原反应后的确只能 检测到痕量的奎宁产物。但采用不同来源的铝粉在同样条件下再反应,确实可有16%的产率 生成奎宁;在最初不起作用的铝粉中混有少量A1 O 后或将纯净的铝粉通氧气72小时再反应 也有13%~14%的产率生成奎宁,该产率接近Rabe所作的报道。为此,Williams认为,铝粉的 生产在不同时期和不同的国家地区是不一样的,当初Rabe所用的铝粉并不纯净,很可能是沾 39 污了A1 O 或保存不当而被氧化了,但正是这类铝粉适宜于所进行的还原反应,所以Rabe的 报道是可信的。为了解答当时并没有使用过诸如层析等现代分离技术手段却实现了4个立体 异构体的分离并得到与现在一样产率的疑问,Williams让他的学生Smith完全按照20世纪40 年代的实验条件作分离工作,经反复摸索各种条件后确认奎宁的酒石酸盐是可以与其他立体 异构体分离的,并能得到纯的(一)-奎宁。所有这三步反应和分离工作再经另外两个实验者的 重复工作得以确认。该结果于2008年在Angew Chem Int Ed上发表并献给Doering教授以祝 贺他的90华诞 。 Williams的工作了断了一段长达90年的疑惑,用科学的实验确认了Rabe的反应及wood— war和Doering完成的第一次形式全合成奎宁的工作。Nature和Chem Eng News等杂志都作了 介绍,认为解决了有机合成史上一个最令人困惑的疑案。Stork也肯定了Williams的出色工 作,同时仍表示Woodward和Doering在当初没有能处理这一问题总是有点遗憾。也有人对此 有不同看法,他们认为,得到社会资助的科学家不应纠缠于几十年前的工作真伪问题;投身于 当代的创新性事业,适应时代的要求而不断取得新的成果才是更重要的。实际上,Wiliams的 这一工作不仅澄清了事实,对加深Meerwein—Poundorf还原反应机理的了解也是很有益处的。 有机合成始终充满了活力和魅力,不断为人类提供所需的物质产品。当Perkin、Prelog、 Woodward、Doering和Stork等涉足奎宁的合成时,他们分别只有18岁、24岁、27岁、26岁和22 岁,正是风华正茂时期。有机合成也确实为所有立志于科学事业的年轻人提供了充分发挥聪 明才智并能大展宏图而有所成就的舞台。 由世界卫生组织(WHO)批准并推荐使用,现在治疗疟疾的特效药物是我国的科研人员对 天然产物青蒿素(12)加以修饰后研制成功的蒿甲醚(13)和青蒿琥酯(14)及后两者的复方 (图11)。它们是首批国际公认的中国首创药物,疗效明显,副作用和抗药性都很小,是比奎宁 更理想的抗疟药 m]。 o 12 图l1 参考文献 Appendino G,Zanardi F,Casiraghi G.Cherrttracts:Org Chem,2002,15:175 Prostenik M.Prelog V.Heir Acta,1943,26:1965 Woodward R B,Von Doering W E.J Am Chem Soc,1945,67:86o Gutzwiller J.Uskokovie M R.JAm Chem Soc.1978,100:576 Stork G.Niu D,Fujimoto A,et a1.JAm Chem Soc,2o0l,123:3239 Raheem I T.Goodms.n S N,Jacobsen E N.JAm Chem Soc,2004,126:3706 杨素华.赤峰学院学报(自然科学版),2008,24(1):51 Seeman J I.Angew Chem Ia Ed,2007,r46:1378 Smith A C.Wj11jaIll8 R M.Angew Ch Ira Ed.2008,47:1736 吴锦明,李英.有机化学,2008,28:1993